FDA：关于“改变制剂处方和变更药物给药途径新药的非临床安全性评价”的技术指导原则
美国FDA起草的关于“改变制剂处方和变更药物给药途径新药的非临床安全性评价”的技术指导原则，以供国内研发者在进行该类新药的非临床安全性研究时参考。
1. 关于“改变制剂处方和变更药物给药途径”的新药适用范围
FDA起草的该指导原则是为开发和审评“已批准的药品改变其制剂处方”和“现有处方提出新给药途径的建议”所涉及的个人或组织，以及食品药品监督管理局药品审评和研究中心的审评人员制定的。
该指导原则假定该制剂中的原料药已用于获得批准的药品。该指导原则概括了用于支持开发含有已批准药品的新制剂，以及处方组成不变但变更给药途径的药物所推荐提供的非临床评价信息。虽然该指导原则不代表新剂型药物，但采用该指导原则列举的考虑要点来评价国内的注册2类新药和注册5类特殊制剂也是合适的。
该指导原则并未排除申办者可免予提供药物产品完整的非临床信息，这些非临床信息可以直接提供，或者通过对非临床信息综述来提供，或是依据已收录药品的安全性和有效性数据和对已收录药品制定的临床桥接获取。该指导原则仅适用于改变含有已批准原料药的制剂处方，并不适用于辅料的安全性评价。
一般需要用非临床数据来支持药物用于某一特定的给药途径，并反映拟定用药期限。常规来说，拟短期使用的抗生素一般无需开展致癌试验。许多用于支持最初制剂处方获得批准的非临床信息，也可以用来支持该新处方制剂的安全性。但这些信息可能并不足以支持新处方获得批准，因为制剂处方的改变可能会产生新的毒性。在药品的给药途径变更时或用药期限显著改变时更是如此，因此可能需进行其他的非临床试验，以确保新处方的毒性得以充分评价。
若拟采用的新处方与原处方相似，则一般需进一步补充的非临床数据较少。但若该制剂新处方的使用情况有实质性变化（例如：新的给药途径，更长的用药期限），则需要补充更多的非临床数据。事实上，即便制剂的处方组成不变，也可能需要补充给药途径变更或用药期限延长所需提供的非临床评价数据。例如，若将某原本用于皮肤给药的局部乳膏用于阴道内给药，则应当评估安全性数据以决定新的给药途径是否安全，或者决定是否需要补充新的试验。
3. 一般考虑
该指导原则的建议是假定已批准制剂的非临床评价能基本符合当前标准。若已批准制剂的非临床评价不符合当前标准，并且由于制剂处方或者给药途径的改变而需进行补充试验，可建议在进一步补充的非临床试验中弥补之前的缺陷。
申办者应当回顾已有毒性信息以决定其是否支持新的制剂处方或新的给药途径的预期临床用途。此回顾工作应包括考虑，对于长期使用的新制剂处方或者拟长期使用的原处方的致癌性实验研究建议。
推荐参考ICH
M3技术指导原则（M3，支持新药开展人体临床试验的非临床安全性试验），并考虑何时应当提供与临床开发相关的非临床数据。
4. 全身毒性（SYSTEMIC TOXICITY）要考虑的问题
所有的给药途径均可导致全身暴露，因此，应根据“新制剂处方给药后”或者“原制剂处方以新给药途径给药后”得到的全身暴露情况，对所获得的全身毒性信息的充分性予以评价。若已有的毒性信息不足以支持新制剂处方的暴露情况，或者新制剂处方产生了有显著差异的暴露模式，则应推荐附加的毒性试验。对于新的制剂处方，推荐对原料药进行充分的药物代谢动力学以及吸收、分布、代谢和消除（PK/ADME）来评价。上述数据和任何已有的人体数据（如果有的话）都有助于决定推荐补充何种非临床毒性数据。当新制剂处方和已批准处方的PK/ADME进行对比时，不但要检测曲线下面积（AUC），而且还要检查浓度/时间曲线的形状也很重要。例如，吸收或者给药频率的改变可产生显著的浓度/时间特征的差异，而由此可能产生不同的毒理作用。改变赋形剂组成或者改变剂型同样会改变活性成分的药物代谢动力学特征。在某些情况下，难以得到新制剂处方的PK/ADME信息，可假设临床剂量可产生100%的生物利用度，用于判断已有全身毒性信息是否充分。
5. 给药途径要考虑的问题
除了评价已有毒性信息的充分程度外，与特定给药途径相关的可能毒性作用也应当加以考虑。当制剂处方的改变导致给药途径与原来的给药途径不同时，可能缺乏与新给药途径有关的毒性作用信息。即使改变制剂处方并不导致给药途径的改变，但由于新的活性成分和非活性成分结合时会产生相加的或者新的作用，可能还会出现以前从未观察到的一些局部毒性作用。例如，两种成分（活性或非活性）单独使用时仅产生轻微刺激作用但合用时会产生更显著的刺激作用。
5.1 所有给药途径需考虑的问题
对于所有改变制剂处方和改变给药途径的情况，都应当进行急性和重复给药并伴随组织学评价的局部毒性试验。根据给药途径的不同，可用单一种属动物（例如，经皮给药制剂或贴片的皮肤；应用吸入给药制剂的肺脏；应用口服给药制剂的胃肠道；应用静脉注射、皮下注射、腹腔内注射、或者肌内注射给药制剂的注射部位；缓释注射或者植入给药制剂；海绵体内或尿道内给药；膀胱内给药），或用两个种属动物（例如，眼部给药，椎管注射或硬膜外注射）。
5.2 特定途径要考虑的问题
除了5.1节中所有给药途径需考虑的问题之外，对于所有新制剂处方而言，无论是新给药途径还是原制剂处方所用的给药途径，都应当考虑下文中对特定给药途径的建议。正如全身毒性一样，若已有的信息足够充分，或许不必把充分评价作为新试验的特别关注点。对于未在此处提及的其他给药途径，也可考虑同样的建议。
5.2.1 口服给药
除了第5.1节所列的急性和重复给药毒性试验之外，无其他推荐建议。
5.2.2 经皮给药（包括贴片）
应当评价新的制剂处方潜在的迟发过敏性(delayed hypersensitivity)。
若新的制剂处方吸收紫外光或可见光辐射（290nm~700nm）且该制剂用于暴露在日晒下的皮肤，则应当评价光刺激性（photoirritation）。若新制剂处方是贴片，则对光可透过的并用于暴露在日晒下皮肤的贴片应当考虑光刺激性。
若新的制剂处方包含未在经皮给药途径中使用过的活性成分，则应当用一种非啮齿类动物进行前述的重复给药局部毒性试验。该试验的期限应当至少与临床使用期限相同（最长达9个月）且包括局部和全身毒性评价。
局部用制剂的皮肤药物量的数量级，可能大于全身给药之后达到的皮肤药物量。因此，即便已经进行了过全身致癌性试验，仍建议对用于慢性病症药品进行皮肤致癌性试验。
若新处方制剂长期用于暴露在日晒下的皮肤，则应当评价潜在的光致癌性（photococarcinogenicity）。一般不推荐对贴片进行光致癌性评价。
非临床皮肤试验一般应当设不处理对照组、赋形剂对照组和完整处方组。
5.2.3 静脉注射给药
应当评价血液相容性。
5.2.4 眼部给药
若活性成分尚未在眼部给药途径中使用过，则应当用两个种属动物，对新制剂处方进行适当期限的全眼的和全身评价的毒性试验。某些情况下，仅用一种最合适动物种属进行试验也能满足要求。该试验的最佳设计方案应包括眼部和全身的药物代谢动力学评价。眼部毒性可用裂隙灯生物显微镜检查（用荧光素染色）、眼底镜检查、眼压测量和组织病理学检查等进行评估。非临床眼部试验一般应当设赋形剂对照组和完整处方组。
5.2.5 耳部给药
应当评价新制剂处方的皮肤刺激性和潜在的迟发接触过敏性。
应当测定药物穿透完整鼓膜的能力，并且应在动物模型评估药物在中耳和内耳的暴露情况（在该屏障完整或不完整的条件下）。
若该药物在临床应用时拟达到中耳或内耳，在鼓室内给药的急性和/或重复给药试验中，应当包括脑干听觉反应评价和相关耳部组织显微检查（包括耳蜗毛细胞图）。
5.2.6 吸入给药
若新制剂处方中的活性成分尚未以吸入途径进行过测试，则应当进行吸入毒性试验。该试验应当包括对两个种属的动物进行的短期试验，继而对用于慢性病治疗药品的新制剂处方用最合适的动物种属进行长达6个月的试验。新制剂处方的这些试验的最佳设计，应当包括假吸入对照组（Sham
Control），赋形剂对照组和完整处方组。
如果在长期吸入毒性试验和口服给药有充分的局部气道暴露，而没有毒性提示有增生性或癌前变化，对长期吸入给予的药物来讲，口服给药的致癌性试验可能是足够的。
5.2.7 鼻内给药
支持新的鼻内制剂处方的非临床试验，一般应当与吸入途径和口服途径的新制剂处方进行的试验相似（因为鼻内给药有可能被吞咽）。
5.2.8 阴道给药
应当评价新制剂处方的迟发过敏性。若以前试验的暴露不能充分覆盖阴道途径的暴露，且以前的试验未能显示发育风险，则应当评价新处方制剂的生殖和发育毒性。
5.2.9 直肠给药
除了第5.1节所列的急性和重复给药毒性试验之外，无其他建议。
5.2.10 口腔内给药（包括颊、舌或牙周给药）
该给药途径指的是用于拟在口腔内释放药物的制剂，口腔内给药途径应当考虑以下建议：
1）当比较用不同给药途径或不同制剂处方所得的毒代动力学数据来比较新制剂处方的全身暴露情况时，应当考虑意外吞服的可能性。以前为支持口服剂型所做的口服试验或许能够满足要求。若新制剂处方中所含的活性成分尚未以口服途径进行过试验，或者基于已有资料所获得的与新制剂处方相关的暴露情况未经证实符合要求的，则应当进行口服给药途径（即管饲、经食物或饮水）的毒性试验。该试验的最佳设计应当包括胃肠道的大体和组织病理学检查。
2）在临床开发的早期频繁进行口腔临床监测，可确保人体不会发生过度的口腔局部刺激。而作为该临床监测的替代法，可采用相同或者超过临床频率的给药频率，对新制剂处方进行28天的非临床口服刺激性试验。若该试验包括口腔粘膜有损伤的动物，则可进行药物对口腔损伤恢复作用的评估。
5.2.11 海绵体内或尿道内给药
若尚未测试活性成分对雄性生殖能力的影响，则应当用最合适的动物种属评价新制剂处方对雄性生殖能力的影响。
5.2.12 膀胱内给药
若以前试验的暴露不足以涵盖膀胱内给药的暴露，且以前的试验未能显示发育风险，则应当评价新制剂处方的生殖和发育毒性。
5.2.13 延迟释放注射或植入给药
若对缓释注射的制剂处方中的活性成分尚未进行过试验，但所有非活性成分已进行过该给药途径的试验，则应当用最合适的动物种属，进行新制剂处方的单剂量毒性试验。应在足以评价整个延迟释放持续过程的时间内监测动物。
应当确定与该制剂处方相关的所有材料（例如，植入物的固体材料）的去向。
5.2.14 鞘内注射或硬膜外注射
若活性成分尚未批准用于鞘内注射和硬膜外注射的给药途径，则应当用两个种属的动物（其中至少一种为非啮齿类动物），对拟用的临床制剂处方进行毒性试验。
若是仅用于硬膜外注射，还是建议用两个种属的动物，进行鞘内注射和硬膜外注射两种给药途径的试验，以获知临床穿刺发生意外，导致药物进入鞘内时产生的风险。
若是仅用于鞘内注射，则不必进行硬膜外给药途径的非临床试验。
若新制剂处方中的活性成分浓度高于已批准的鞘内或硬膜外给药的药物制剂的浓度，则应当用两个种属的动物，进行适当期限的毒性试验。若一个种属的动物已被确定为最敏感的种属，申办者应当向审评部门提供使用单一种属进行评价是合理的论证资料。
因为局部的高药物浓度，特别鼓励在所有试验均进行神经毒性评价，包括中枢神经系统的大体和组织病理学分析。
新制剂处方的药物代谢动力学评价，除了全身药物水平外，还应当包括脑脊液分析。
设计非临床试验方案时，应当考虑到药物浓度、给药体积以及输注速度，尽可能重现预期的临床用药方案。
5.2.15 皮下或肌内注射
除了第5.1节所列的急性和重复给药毒性试验之外，无其他推荐建议。
(以上内容转自cde网站)
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FDA关于原辅料相容性的指导原则没有么
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请问FDA关于生物制品用ELISA检测的指导原则有吗？
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对美国FDA关于临床试验监查的新指导原则的解读
作者：李儒宾&&&来源：Tigermed
当然，这个指导原则同FDA其他所有指导原则一样，并不是FDA强制性的规定。这个指导原则只是代表了FDA目前的一种观点，或者说只是FDA的建议。这种说法也许可以理解成：FDA并不是不允许大家去现场做监查。如果大家坚持要去，也可以。FDA只是认为没有必要这样做。&2、 背景介绍在背景介绍这个部分，FDA解释了不鼓励大家做现场监查的原因。首先，“虽然FDA要求申办方对临床试验进行监查，但并没有规定具体该怎样进行监查，所以，监查也可以是多种形式兼容的”。言下之意是：基于风险的监查是更好的监查方法，而且监查不一定要去现场。FDA解释道，“在过去的二十多年里，临床试验不但在数量上迅速增加，复杂程度也随之提高，这对临床试验的实施提出了新的挑战。而EDC、电子病历等新技术的应用也为新的监查方法提供了可能。采用基于风险的监查可以提高监查效率，提高临床试验的质量并加强受试者的保护”。也就是说，推出基于风险的监查，既有必要性，又有可实施性。同时，FDA认为监查本身只是一个质控的过程，“监查本身实际上不能保证临床试验的质量”。的确如此，一个质量良好的临床试验，是研究者和临床研究协调员（CRC）做出来的，而非监查出来的。在研究者和CRC做得好的情况下，即使没有监查，也可以有好的质量。但FDA如此直白的表达了对临床试验监查的态度，也不免让人有点吃惊。既然如此，这个行业将如何发展？&2.1目前的临床试验监查情况和FDA的指导原则FDA认为，“目前采用的监查方法是多种多样的，包括中心化监查和现场监查。在过去，定期的现场监查和100%原始数据核对（source data verification，SDV）是FDA推荐的模式。但实际上一些学术单位的临床试验并没有采取这样的监查模式质量也不错”。所以，FDA认为进行基于风险的监查对于商业单位来讲也应该是可行的。同时，FDA也提到ICH-E6也没有强制要求所有临床试验都要做现场的监查，这说明不做或减少现场监查并不与ICH-GCP的原则相违背。&2.2 FDA基于风险的监查的原理FDA认为，“基于风险的监查能加强申办方对研究者的监管”，同时FDA也认为“这种监查模式也是符合相关法规的要求的，这种基于风险的监查模式比传统的100%SDV更能保证试验质量和受试者的安全性”。中心化的监查可以发现场监查所能发现的主要问题。虽然FDA认为在一定的时期内药厂和医疗器械的生产企业还会进行一定数量的现场监查，但FDA估计以后现场监查会逐渐被新的监查技术所代替。这段话仍然是在强调基于风险的监查和中心化监查的必要性。&3、 监查方法的概述&3.1现场监查和中心化监查FDA的指导原则先对现场监查所做的主要工作进行了介绍，并认为在试验的早期，如果方案的设计比较复杂，或采用了新的试验方法，在研究者对方案不是很熟悉的情况下，现场监查还是很有帮助的。
FDA的指导原则也给出了中心化监查的定义：中心化监查是在研究场所之外由申办方的人员或代表进行的远程监查。。FDA甚至认为中心化监查比现场监查效果更好。FDA鼓励更多的进行中心化监查，同时不再强调现场监查的必要性。FDA也声明，如果申办方决定以中心化监查为主，那么应该在监查计划中表明在何种情况下应该做一次或几次的现场监查。但这种要求与现行的每月一次规律的监查，从监查力度上来看就差之千里了。FDA只是强调说一次监查都不做可能是不行的，但也没有说是完全不行的。&3.2其他可用的监查手段FDA认为，中心化的监查可以作为常规监查的补充。例如，中心化监查可用于以下的几个方面：1）中心化监查可以作为常规现场监查的补充，用以减少常规监查的频度和程度。例如，在完成数据的录入以后可以通过中心化监查发现缺失值、离群值、数据变化、潜在的方案违背情况等。事实上数据管理部门一直在做这个工作。2）中心化监查可以通过统计分析来鉴别一些在现场监查所不能察觉的数据变化趋势和非常规的数据分布。这个工作统计部门也一直在做。3）中心化监查可以用于分析各个中心临床试验进行的情况（例如高的筛选失败率和脱落率，高的方案违背率等）。4）中心化监查也可以进行远程的原始资料核查（如果原始资料可以通过远程手段得到的话）。对于这一点，FDA讲的比较含糊，因为涉及到医院病历的保密性问题。事实上部分SDV的确可以通过远程监查来完成，例如现在有中心化的阅片、中心实验室结果可以直接进入数据库、中心化心电图（eRT）等，这些原始资料可以直接整合到EDC中，或者可以被CRA进行远程的监查。但医院的原始病历，即使是电子化的病历，CRA也是无法远程登录的。通常情况下，是CRA在获得临时的用户名和密码的情况下，在医院的局域网里面查看受试者的病历。5）中心化监查还可以进行与行政与注册相关的工作，例如与伦理委员会的沟通等等。而通过中心化的监查能够发现一些可能有问题的临床试验中心，然后对这些中心进行有目的的现场监查，这样可以提高监查的效率。同时，FDA也从操作层面对中心化监查进行了描述：&3.2.1同参与临床试验人员的沟通与临床试验中心的人员沟通是监查的重要部分。FDA认为，现在这些沟通可以通过电话、视频、电子邮件等来实现。&3.2.2了解临床试验的各种操作过程、程序和记录1）知情同意书FDA认为，通过传真或者扫描将知情同意书的签字页传给监查员或者将签字页上传到指定服务器上，只有获得授权的监查员才可以浏览，这种方法也是可行的。当然，FDA也强调了隐私权保护方面的问题。2）有关记录现在很多记录都是电子化的记录，例如实验室检查报告等。根据ICH-E6中的规定，直接填写到CRF中的数据，也可以作为原始数据。这一点可能让CRA朋友大为惊讶，但的确是ICH-E6里面讲的。原来我们孜孜以求的原始资料的溯源性，ICH-GCP里面是不要求的。ICH-E6的6.4.9里面说：The identification of any data to be recorded directly on the CRFs (i.e. no prior written or electronic record of data), and to be considered to be source data。也就是说，ICH-GCP认为，那些没有原始资料，直接记录到CRF里面的数据，也可以作为原始数据。所以CRF也算原始资料。坦白而言，笔者虽然阅读ICH-GCP无数次，还真没有特别注意到这么一条。原来不用在原始病历上记录，直接往CRF上填，也是可以的。那还做什么SDV呢？&3.2.3原始资料核查和确证申办方通过判断和甄别哪些数据是关键数据，并依此进行“基于风险的监查”。FDA认为，对于某些临床试验而言，100%SDV并无十分必要。FDA的这种看法同我们目前的实际操作是吻合的，现在很多临床试验已经明确规定，不必进行100% SDV。&4、什么是基于风险的监查（Risk-Based Monitoring）FDA认为，临床试验的监查可以有不同的形式并存。申办方应该事先辨别出影响临床试验质量的关键数据，依此进行风险评估，并作出相应的监查计划。&4.1鉴别需要监查的关键数据和程序FDA认为下面列举的数据或程序是很关键的：&&&&&& 1）知情同意书的签署过程&&&&&& 2）入选排除标准和特殊人群的入选排除标准&&&&&& 3）药品的计数和管理&&&&&& 4）与下面程序或者评估相关的记录&&&&&& -试验终点&&&&&& -方案要求的安全性评估&&&&&& -严重不良事件相关的信息或者因为严重不良事件导致的患者退出&&&&&& 5）一些与试验真实完整性有关的工作或记录，例如盲态的维持。&4.2进行风险评估
FDA关于临床试验监查的新指导原则并没有提供风险评估的直接方法，只是建议在风险评估上要注意那些容易发生错误的地方，可能影响受试者权益和关键数据的地方以及这些错误是否容易被检查到。FDA认为，申办方在制定监查计划的时候，要以风险评估为基础。&4.3制定监查计划是需要考虑的因素FDA认为，在风险评估的基础上，监查计划的制定应该重在防止或减低那些对关键数据或程序存在的风险。监查的方法、频度、程度决定于通过风险评估确定的诸多因素，包括：&&&&&& -试验的复杂程度&&&&&&&-试验终点的类型&&&&&& -研究人群的特殊性&&&&&& -地理分布&&&&&& -研究者的临床试验经验和申办方与研究者的合作经验&&&&&& -是否使用EDC&&&&&& -研究药物的安全性（相对的）&&&&&& -临床试验的分期&&&&&& -数据质量&4.4监查计划FDA认为，对于每一个临床试验，申办方都应该制定监查计划来规定监查的方法，相关的责任和对试验的要求。检查计划的内容可以包括以下方面：&4.4.1监查方法的介绍-对临床试验中采用的每种监查方法进行描述，并说明为什么这些方法能够降低关键的风险并保证关键数据的质量。-用以确定监查时间、频度和程度的指标。-临床试验监查过程中的一些具体要求，例如监查工具，表格和模板。-确定在何种情况下需要对某个研究者采取的一定的措施以保证临床试验质量。-确定哪些可能的方案违背会对临床试验质量产生重要的影像以及记录和报告的方法。监查计划里面也要确定各种监查的记录方法。&4.4.2监查结果的沟通-监查报告的格式、时间、内容和归档-沟通计划-汇报计划-必要时对重要发现的紧急报告计划-管理部门同监查员的沟通&4.4.3方案违背的管理-对未解决的问题或关键问题的处理方法-了解问题的根源并制定相应的解决方法-其他质量管理措施&4.4.4监查质量的保证-相关培训-稽查-协同拜访&4.4.5监查计划的补充&5、监查工作的记录FDA的指导原则在这个部分介绍了监查报告的内容和要求，这些要求同目前临床试验中要求的一致，没有特别之处，所以在此不作介绍。&6、 确保临床试验质量的其他策略虽然FDA这篇指导原则主要是谈临床试验的监查问题，但FDA认为临床试验监查只是影响临床试验质量的诸多因素之中的一个。所以，FDA在这个指导原则中也谈到了与临床试验质量有关的其他问题&6.1 方案和CRF表的设计FDA认为，一个设计合理、表达清晰的临床试验方案是保护受试者权益和保证高质量数据的最关键的因素。太过复杂的方案设计和太大数据量的收集也会直接影响临床试验的质量。CRF也是影响数据质量的关键因素。方案或者CRF表设计不合理，会严重影响临床试验质量。&6.2 研究者的培训和沟通FDA认为研究者的培训是很关键的。在传统的现场监查中，CRA会花足够的时候同研究者沟通，解答研究者可能存在的许多疑问，并为研究者提供相应的培训。FDA认为，如果申办方要采用以中心化监查为主的监查模式，应该需要注意以下问题：①在现场监查的时候要有足够的时间与研究者沟通并给以足够的培训；②可以通过新的沟通工具，例如电话、视频会议、在线培训等方法达到上述目的。&6.3 授权给CRO公司& 申办方可以委托CRO来进行临床试验，但首先需要明确责任，同时要同CRO保持良好的沟通是汇报程序。&6.4 研究者和临床试验中心的选择和启动在研究者的选择上，应当充分考虑研究者临床试验的经验和工作量，人员情况以及有关设施。一个成功的启动会往往是十分重要的。启动会往往有申办方人员的参与，明确了研究者和参与临床试验人员的职责和临床试验的过程和相关程序。&7、1995年文书消减法介绍&8、小结上面介绍了FDA关于临床试验监查的新指导原则。这个指导原则出炉之初，的确让大家感到有些惊讶，因为这个指导原则完全颠覆了既往和现在对临床试验监查的认识。但是，回顾若干年来临床试验行业的发展和实践，也渐渐理解了FDA的新观点。近二十年来，由于专业化程度的不断提高，临床试验这个行业变得越来越复杂化。各公司都在不断产生新的部门和功能单位，人员也不断增长。同时也由于新部门和功能单位的产生，也同时产生了各种各样要求。这种情况的出现，一方面加重了研发部门的经济负担，另一方面，也减低了临床试验监查的效率。有时候，那些在第一线工作的CRA，由于不得不应付来自各个监管部门的指示，忙得都没有时间做监查了。而对于一个临床试验来讲，FDA关注的只是新药的疗效和安全性，而对临床试验操作层面的东西，FDA并不关注。这一点，也可以从经历过的FDA的检查中得到印证。在北美，如果有FDA的检查，CRA一般是不需要做特别准备的。甚至CRA不会因为某个临床试验中心有FDA的检查而增加一次监查，或以其他的形式增加任何工作量。因为经历过多次FDA的检查之后，CRA发现FDA只是关注那些影响疗效和安全性的最重要的部分。而药厂或者CRO公司内部SOP对于监查的要求，要远远高于FDA的要求。对于一些不重要的部分，FDA即使有所发现，也不会因此而否定这个临床试验的质量。对于这种要求上的差异，CRA早就注意到了。
与此相反，药厂和CRO为了进一步控制质量，公司内部不断涌现出新的部门，这些新的部门本身又产生许多新的要求。这些部门肯定要产生新的职位，新的功能，这些都是CRA必须了解的，这些部门所有的工作都最终用来控制CRA的工作质量，所以CRA也不得不去了解他们的职责。这些都学会了，CRA就已经掌握了一本教科书的知识了。譬如，QA部门不再只是涵盖临床试验监查领域，而是要涵盖包括办公室管理、中心实验室管理、药库管理等等所有部分，这样专业的稽核已经渐渐失去原来的意义，因为不可能存在那种对每个部门都有实际经验的人，所以稽核在某种程度上变成了走流程，不能再真正起到保证临床试验质量的作用。所以，现在一些完全没有行业经验或者医学背景的人一样可以成为稽核员。后来公司不但有QA部门，还成立了QC部门。也许将来还会让QA去核查QC部门，让QC同QC QA部门，这些都是有可能的。临床试验公司变成了一个专业的、庞大的、飞速运转的陀螺，而临床试验监查是这个陀螺最下端的一个支撑点。又如，从公司的SOP发展来看，若干年前，SOP是可以给公司的每个员工用来学习的。掌握了公司SOP才可以上岗。但后来，由于SOP过于庞大，3个月都学不完，SOP就变成在工作中遇到问题的时候，用来查阅的工具。但现在很多公司的SOP又有了进一步的发展，连查阅都变得十分困难了，很难找到自己需要的东西。综上所述，临床试验行业的专业化发展的同时，各个功能单位不可避免的产生了本位主义，最后让这个产业的发展几乎失去控制。CRA处于这个食物链的最底层，内部汇报所花的时间已经远远高于实际监查所需要的时间，而内部汇报的时间与临床试验质量是没有直接关系的，所以，也的确是该砍掉了。FDA新的临床试验指导原则的出现，应该是因为目前行业过度发展，偏离了临床试验实际的目的。希望这个指导原则能给众多的临床试验公司以警醒，让临床试验朝着健康的方向发展。
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指导原则具有很好的参考价值，但要具体实施，需要依赖信息技术的全面而且深入的应用
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