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深度解读：为什么昼夜节律调控机制获得2017诺贝尔奖？北京时间10月2日下午17：30，2017年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，来自缅因大学的研究者Jeffrey C. Hall， 布兰迪斯大学的研究者Michael Rosbash和洛克菲勒大学的研究者Michael W. Young因发现控制昼夜节律的分子机制而获得此奖。地球上的生命适应了地球的自转规律，很多年以来，我们都知道，包括人类在内的很多有机生命都拥有一种特殊的内部时钟，这种时钟能够帮助他们预料并且适应每天的节律，但这种特殊的内部时钟具体是怎么工作的呢？研究人员Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash和Michael W. Young就对生物钟进行了深入研究，阐明了其内在的工作机制，相关的研究发现解释了植物、动物以及人类如何适应自身的昼夜节律，以便能够与地球的旋转同步。利用果蝇作为模式动物，今年的诺奖得主分离到了一种能够控制日常正常生物节律的特殊基因，研究人员通过研究发现，这种基因能够编码特殊的蛋白，当处于夜晚时该蛋白能够在细胞中进行积累，在白天时就会发生降解；随后，研究人员还鉴别出了额外的蛋白质组分，同时他们还阐明了一种能够指导细胞内部自我维持时钟发条（self-sustaining clockwork）的特殊机制；如今研究者通过研究其它多细胞有机体中细胞的相同原则认识到了生物钟的关键功能。在保证精密准确性的前提下，我们机体内部的时钟能够调整生理学状态适应一天中剧烈变化的不同阶段，生物钟能够调节一些关键的机体功能，比如行为、激素水平、睡眠、体温和代谢机制等，当外部环境和内部生物时钟之间发生短暂的不匹配时，机体的健康就会受到一定影响，比如，当我们穿越几个时区经历所谓的时差综合征时。当然也有迹象表明，机体内部“计时员”介导生活方式和节律之间的慢性失调或许与多种疾病发生的风险直接相关。机体的内部时钟很多有机体都会通过调节自身不断适应环境中所发生的的改变，在18世纪，天文学者Jean-Jacques d’Ortous de Mairan就会含羞草进行了研究，他发现，白天时含羞草会打开叶片，而黄昏时就会关闭叶片，于是他就想知道如果将含羞草置于持续的黑暗环境中会发生什么？结果发现，含羞草的叶片并不依赖于日光，其会持续遵循正常的日间振荡（daily oscillation）（图片1），植物似乎也有着自身的生物钟。其他研究人员通过研究也发现，不仅是植物，动物和人类同样也有这自身关键的生物钟，生物钟能够帮助他们为一天各种环境的波动做好准备，这种调节适应机制也就指的是昼夜节律钟（circadian rhythm），其源于拉丁文中的“circa”意指“围绕”和“dies”意指“白天”，但是内部昼夜节律生物钟到底是如何发挥作用的呢？如今依然是一个谜题！
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阅读下一篇视频推荐2017年诺贝尔生理学或医学奖揭晓 | 调控昼夜节律的分子机制
北京时间10月2日下午5点30分，瑞典卡罗琳医学院诺贝尔大会宣布将2017年诺贝尔医学奖授予来自美国的三位遗传学家：杰弗里·霍尔 (Jeffrey C. Hall)，迈克尔·罗斯巴什 (Michael Rosbash)以及迈克尔·扬 (Michael W. Young)，表彰他们“发现了调控昼夜节律的分子机制”。
杰弗里·霍尔（Jeffrey C. Hall），1945 年生于美国纽约，美国遗传学家。他于 1971 年获得美国西雅图华盛顿大学遗传学博士学位，于 1974 年成为布兰代斯大学教员，于 2013 年获得邵逸夫生命科学及医学奖。1984 年，他和迈克尔·罗斯巴什的研究小组克隆了果蝇的周期基因，这个基因能够调节果蝇的生物钟。他们还揭示出该基因所编码的信使核糖核酸和蛋白质含量随昼夜节律而变化。
迈克尔·罗斯巴什（Michael Rosbash），1944 年生于美国堪萨斯城，美国遗传学家。罗斯巴什是美国布兰代斯大学教授和霍华德·休斯医学研究所的研究员。1984 年他和杰弗里·霍尔的研究小组克隆了果蝇的周期基因，1990 年提出了生物钟的转录翻译负反馈回路的概念。1998 年，他们在果蝇中发现了周期基因、时钟基因。2003 年，罗斯巴什当选为美国国家科学院院士。2013 年获得邵逸夫生命科学及医学奖。
迈克尔·杨（Michael W Young），1949 年生于美国迈阿密，美国遗传学家、美国国家科学院院士。1975 年获美国得克萨斯大学奥斯汀分校博士学位，1978 年起任洛克菲勒大学教员，后成为该校副校长。2013 年获得邵逸夫生命科学及医学奖。1984 年他的团队克隆出果蝇的周期基因，这个基因能够调节果蝇的生物钟。他之后的研究还揭示了更多生物钟相关基因，以及它们产物的运作情况。
地球上的生命早已适应了地球这颗行星的转动。很多年以来，我们已经知道包括人类在内的各种生命体体内存在一种生物钟，能帮我们感知并适应每一天的周期规律。但是这种生物钟实际上是如何运作的呢？Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash和Michael W. Young三位就对生物钟进行了探究并成功阐释其内在运作机制。他们的发现解释了植物、动物和人类是如何适应自身的生物节律并与地球的转动保持同步。
今年的获奖者利用果蝇作为模式生物，分离出一种能够控制日常生物节律的基因。他们通过研究证明：用这种基因编码出的一种蛋白，会在夜间不断累积，然后在白天又发生分解。此外，他们还发现这种生物过程中的其他相关蛋白成分，从而揭示细胞管理这种自我维持运行的机制。现在我们已经知道，包括人类在内的其他多细胞生命体的生物钟都是同样的运行机制。
凭借着非同寻常的精密性，生物钟让我们的身体适应了每一天的各种变化：它负责调节身体各种重要机能比如行为举止、荷尔蒙水平、睡眠、体温以及新陈代谢。当外部环境与生物钟发生短暂冲突时，我们的健康会受到影响，比如当我们坐飞机跨越多个时区，便会出现时差倒不过来的情况。此外，如果生活方式与生物钟要求的节律产生慢性不协调，则会影响身体各种疾病的出现。
我们体内的时钟
大多数生命体能够感知和适应环境的日常变化。早在18世纪，天文学家Jean Jacques d'Ortous de Mairan就研究了含羞草这种植物，他发现含羞草的叶子会在白天向着太阳打开，然后在黄昏时合拢。他好奇如果含羞草持续处于黑暗环境中会产生什么变化，之后他发现，尽管没有日光照射，含羞草的叶子每天仍然保持其正常的规律性变化（图1）。植物似乎有它们自己的生物钟。
后来，其他科学家发现不只植物，动物和人类也有生物钟帮助自身生理状态适应环境的日常变化。这种常规性适应被称为“昼夜节律”，其中“昼夜（circadian）”一词来源于拉丁文中的circa（意为“大约”）和dies（意为“一天”）。但是，我们体内的昼夜生物钟到底如何运作仍是未解之谜。
图1.体内生物时钟。含羞草的叶子白天向着太阳打开，到黄昏时闭合（图上半部分）。Jean Jacques d'Ortous de Mairan将含羞草放在黑暗环境中（图下半部分）并发现：就算没有阳光的照射，叶子仍然保持其正常的规律性变化。
时钟基因的发现
在上个世纪70年代，美国分子生物学家Seymour Benzer及其学生Ronald Konopka提出一个想法：果蝇体内有没有可能存在着控制其昼夜节律的基因呢？经过研究，他们发现果蝇体内一种未知基因的突变确实会扰乱其昼夜节律。他们将这种突变的基因命名为“周期”基因。但是，又有个新问题出现：周期基因又是怎么影响果蝇的昼夜节律的呢？
今年的诺奖得主们，研究的对象也是果蝇，他们就瞄准了生物钟到底如何运行这个研究领域。1984年，Jeffrey Hall和Michael Rosbash——这两位在波士顿的布兰迪斯大学有着紧密合作的科学家，以及洛克菲勒大学的Michael Young，三人成功地分离出周期基因。Jeffrey Hall和MichaelRosbash接着发现了周期基因编码的蛋白PER，PER会在会在夜间不断累积，然后在白天又发生分解。因而，PER蛋白水平的变化以24小时为周期，正好与昼夜节律保持同步。
一种自我调控的发条机制
下一步研究的关键是，搞清楚这样的节律变化是如何产生并维持的。Jeffrey Hall和Michael Rosbash猜想，PER蛋白阻断了周期基因的活性。他们进而推测，通过一种抑制反馈回路，PER蛋白可能阻止了自身的合成，因而持续而周期性地调节了自身的水平（图2A）。
图2A：周期基因反馈调节的简单图示。图中显示了24小时内的系列事件。当周期基因激活时，mRNA就生成了。mRNA被转运到细胞质中，作为PER蛋白产生的模板。PER在细胞核中聚集，而周期基因的活性此时被阻断。这就帮助产生了阻断反馈机制，从而形成了昼夜节律。
这一模型很“诱人”，但是缺失了一些片段。为了阻断周期基因的活性，PER蛋白需要接触到细胞核。Jeffrey Hall和Michael Rosbash已经证实，PER蛋白是在夜间聚集到细胞核的，问题是如何到那儿的？1994年，Michael Young发现了第二种发条基因timeless，它编码昼夜节律所需的TIM蛋白。他证实，当TIM蛋白绑定到PER蛋白时，两种蛋白就能进入细胞核，从而阻断周期基因活性，关闭阻断反馈回路（图2B）。
图 2B：节律钟的分子成分的简单图示。
这一调节反馈机制解释了细胞蛋白水平的变化是如何产生的，但仍有疑问待解。是什么控制了这种变化的频率？Michael Young鉴定出了另一种基因doubletime，它编码DBT蛋白，能够延迟PER蛋白的聚集。这就解释了这种节律调控如何更契合24小时的循环。
三位诺奖得主的发现是颠覆传统的，建立了生物钟的关键机制。随后一些年，节律钟机制的其他分子组分陆续被阐明，进一步阐释了它的稳定性和功能。比如，今年的得主还鉴定出一些额外蛋白，是激活周期基因所需，此外，光能同步节律钟的机制也少不了它们。
为人体生理“保持准时”
人体生理的很多方面都牵涉到生物钟。我们知道，所有的多细胞有机体，包括人类，利用一种相似的机制来控制昼夜节律。我们很大一部分基因是由生物钟调控着，于是，一种精细校准过的昼夜节律就调整着我们的生理，以适应每天的不同阶段（图3）。自从这一重大发现以来，节律生物学已经发展成为一个广阔而有活力的研究领域，影响着我们的健康和福祉。
图3：节律钟预测并调整我们的生理，以适应每天的不同阶段。生物钟帮助调节睡眠模式、摄食行为、激素释放、血压以及体温。
Key publications
Zehring, W.A., Wheeler, D.A., Reddy, P., Konopka, R.J., Kyriacou, C.P., Rosbash, M., and Hall, J.C. (1984). P-element transformation with period locus DNA restores rhythmicity to mutant, arrhythmic Drosophila melanogaster. Cell 39, 369–376.
Bargiello, T.A., Jackson, F.R., and Young, M.W. (1984). Restoration of circadian behavioural rhythms by gene transfer in Drosophila. Nature 312, 752–754.
Siwicki, K.K., Eastman, C., Petersen, G., Rosbash, M., and Hall, J.C. (1988). Antibodies to the period gene product of Drosophila reveal diverse tissue distribution and rhythmic changes in the visual system. Neuron 1, 141–150.
Hardin, P.E., Hall, J.C., and Rosbash, M. (1990). Feedback of the Drosophila period gene product on circadian cycling of its messenger RNA levels. Nature 343, 536–540.
Liu, X., Zwiebel, L.J., Hinton, D., Benzer, S., Hall, J.C., and Rosbash, M. (1992). The period gene encodes a predominantly nuclear protein in adult Drosophila. J Neurosci 12, .
Vosshall, L.B., Price, J.L., Sehgal, A., Saez, L., and Young, M.W. (1994). Block in nuclear localization of period protein by a second clock mutation, timeless. Science 263, .
Price, J.L., Blau, J., Rothenfluh, A., Abodeely, M., Kloss, B., and Young, M.W. (1998). double-time is a novel Drosophila clock gene that regulates PERIOD protein accumulation. Cell 94, 83–95.
Jeffrey C. Hallwas born 1945 in New York, USA. He received his doctoral degree in 1971 at the University of Washington in Seattle and was a postdoctoral fellow at the California Institute of Technology in Pasadena from 1971 to 1973. He joined the faculty at Brandeis University in Waltham in 1974. In 2002, he became associated with University of Maine.
Michael Rosbashwas born in 1944 in Kansas City, USA. He received his doctoral degree in 1970 at the Massachusetts Institute of Technology in Cambridge. During the following three years, he was a postdoctoral fellow at the University of Edinburgh in Scotland. Since 1974, he has been on faculty at Brandeis University in Waltham, USA.
Michael W. Youngwas born in 1949 in Miami, USA. He received his doctoral degree at the University of Texas in Austin in 1975. Between 1975 and 1977, he was a postdoctoral fellow at Stanford University in Palo Alto. From 1978, he has been on faculty at the Rockefeller University in New York.
近十年获奖历史：
日本分子细胞生物学家大隅良典因“发现细胞自噬的机制”获奖。
中国科学家屠呦呦因为“中药和中西药结合研究提出了青蒿素和双氢青蒿素的疗法”获奖；同时，爱尔兰科学家威廉坎贝尔和日本科学家大村智因“发现对一种由蛔虫寄生病引发的感染采取了新的疗法”同获该奖。
英国科学家约翰奥基夫和挪威两位科学家爱德华莫索尔和梅布莱特莫索尔因“发现构成大脑定位系统的细胞”获奖。
美国科学家詹姆斯E 罗斯曼和兰迪-W 谢克曼，以及德国科学家托马斯-C 苏德霍夫因“在细胞内运输系统领域的新发现，三人发现了细胞囊泡交通的运行与调节机制”获奖。
英国科学家约翰格登爵士和日本科学家山中伸弥因“发现成熟细胞可被重写成多功能细胞”获奖。
美国科学家布鲁斯巴特勒和法国科学家朱尔斯霍尔曼因“他们对于先天免疫机制激活的发现”获得诺贝尔生理或医学奖；美国科学家拉尔夫斯坦曼也因“他发现树突细胞和其在获得性免疫中的作用”共同获得该奖。
英国科学家罗伯特杰弗里爱德华兹因为“在试管婴儿方面的研究”获奖。
澳大利亚科学家伊丽莎白布莱克本、美国科学家卡罗尔格雷德和英国科学家杰克绍斯塔克因为“发现端粒和端粒酶如何保护染色体”获奖。
德国科学家哈拉尔德楚尔豪森因“发现了导致子宫颈癌的人乳头状瘤病毒”获得诺贝尔生理或医学奖；法国科学家弗朗索瓦丝巴尔-西诺西和吕克蒙塔尼因“发现人类免疫缺陷病毒(即艾滋病病毒)”同获该奖。
美国科学家马里奥卡佩奇和英国科学家马丁埃文斯爵士以及美国科学家奥利弗史密斯因为“在利用胚胎干细胞引入特异性基因修饰的原理上的发现”获奖。
生理学或医学奖历史
生理学或医学奖是根据已故的瑞典化学家诺贝尔的遗嘱而设立的，目的在于表彰在生理学或医学界做出卓越发现者。
诺贝尔生理学或医学奖于1901年首次颁发，由瑞典的医科学院卡罗琳学院负责评选。该奖项至今已颁发107次，由于常有多人共享奖项，因此获奖者有211人，其中有12名女性。
在诺贝尔百余年的历史中，有九年没有向任何人颁发生理学或医学奖，原因可能是那些年份里，这一领域可能并没有足够重要的发现和突破。同时，这一年的奖金也自动顺延到下一年。
2015年，科学家屠呦呦与另外两名科学家分享了诺贝尔生理学或医学奖，成为亚洲第一位获得这一奖项的女性科学家，这也使得这一奖项更为中国人所熟知。同时，她也是是第一位获得诺贝尔科学奖项的中国本土科学家，也是第一位获得生理学或医学奖的华人科学家。
在女性获奖者中，只有1983年的得主、美国女科学家麦克林托克（Barbara McClintock）没有与其他人分享、单独一人获得了生理学或医学奖。
在所有获得生理学或医学奖的科学家中，有一人曾经被该国政府要求拒绝领奖——1939年的得主、德国病理学家多马克（Gerhard Domagk）。
待到“诺奖周”结束，每年12月10日，诺贝尔奖颁奖典礼和晚宴会在瑞典首都斯德哥尔摩隆重举行。届时，瑞典国王会亲自为获奖者颁发证书、奖章和奖金。
生理学或医学奖奖章图案是手拿一本打开的书的医学之神，她正在从岩石间收集泉水，为生病的少女解渴。奖章上刻有一句拉丁文，大致翻译为“新的发现使生命更美好”。
而也正如奖章上的铭文所言，诺贝尔生理学或医学奖所获成果，长期以来为人类的健康作出了突出贡献。
更多更详细内容请查看官网：https://www.nobelprize.org/
来源：诺贝尔官网、网易科技、凤凰科技、科学网、中国物理学会期刊网等平台
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