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PDA TR60中对控制策略的描述
Control Strategy控制策略Establishing an effective and appropriate process control strategy is one of the most important outcomes of pharmaceutical development in Stage 1. An appropriate control strategy is based on knowledge and experience gained in Stage 1 and its effectiveness will dictate the extent to which a manufacturing process remains in a state of control. As with the other aspects of stage, 1 discussed above, the development of an effective process control strategy is an iterative process. It starts, early in development and evolves asprocess and product knowledge increase. A robust control strategy encompasses all elements of individual unit operations in the process. All product quality attributes and process parameters, regardless of whetherthey are classified as critical, are included in a complete process control strategy which includes the following elements:建立一个有效和适当的工艺控制策略是阶段1中药品研发中最重要产出之一。一个恰当的控制策略是基于在阶段1中获得的知识和经验，它的有效性关系到生产工艺保持受控状态的程度。正如上面讨论的阶段1的另一个方面，一个有效的工艺控制策略的开发是一个反复的过程。它开始于研发早期并随着工艺和产品知识的增加而增加。一个具耐受性的控制策略包含工艺中单个单元操作的所有要素。所有产品质量属性和工艺参数，不管它们是否被归类为关键，都将包括在一个完整的工艺控制策略中，完整的工艺控制策略包括下列元素：Raw Material Controls原料控制The ability to manage the quality of the inputs (raw materials and components) to assure a consistent output is an essential aspect of a process control strategy. Inputs should be categorized based on their potential risk for introducing variability or contaminants into the product and/or process. Product variability may include changes to CQAs, whereas process variability may include inconsistencies in yield, reaction kinetics, filterability, or other non-product, quality-related effects. For many raw materials used in the manufacturing process, selection of appropriate grades (based on purity, chemical and physical characteristics, and/or microbial specifications, such as endotoxin) may be an adequate level of control. For higher risk raw materials, understanding the contribution to product and process variability may beessential to establishing specifications for those materials. Once the relationships are understood, appropriate risk reduction steps can be made part of the control strategy (see Section 6.1.4).确保始终如一的输出的管理输入（原料和包材）质量的能力是工艺控制策略必不可少的，输入应该基于它们引入变化或污染到产品和/或工艺中的潜在风险而进行分类。产品变异性可能包括CQAs的改变，反之工艺变异性可能包括收率不一致、反应动力学、过滤性或其它非产品质量相关影响。对于生产工艺中所用的许多原料，选择适当级别（基于纯度、化学和物理特性、和/或微生物标准例如内毒素）可能是一个充足的控制水平；对于高风险原料，理解其对产品和工艺变异性的促成程度对建立那些物料的标准是必不可少的，一旦这关系被理解，适当的风险降低步骤能采用成为控制策略的部分（见6.1.4节）。In-Process and Release Specifications中间过程和放行标准In-process and product specifications may be related to product safety and efficacy or may assure product consistency. Confirmed failure to meet a product specification (in-process or product) disqualifies material from clinical or commercial use. Guidance on setting specifications is provided in ICH guidance documents Q6a and Q6b.中间过程和产品标准可能与产品安全性和有效性相关或可能保证产品一致性，确认不符合产品标准（中间体或产品）取消临床或商业使用物料资格。关于设置标准的指南在ICH指南文件Q6a和Q6b中提供。In-Process Controls中间过程控制In-Process Controls (IPCs) are inputs to the process and are checks performed during production to monitor and, if appropriate, to adjust the process, and/or to ensure that the intermediates or product conform to specifications or other defined quality criteria.&过程控制是工艺的输入以及在在生产过程中执行检查以监控和调整工艺（如果适当），和/或确保中间体或产品符合标准或其它规定质量标准。Performance Parameters性能参数Performance parameters (e.g., tablet/ca harvest or peak growth cell densities/ viability) are process outputs that cannot be directly controlled but are indicators that the process has performed as expected.性能参数（例如：片剂/胶囊崩解、收获期或生长高峰期的细胞密度/活力）是工艺输出，不能直接控制但它反映工艺是否按预期。Process Parameter Set Points and Ranges工艺参数设置点和设置范围Knowledge of the effects of process parameter variability on the output of each Unit Operation and on the final product evolves during Process Development and Process Characterization (Section 3.7). This information, along with process equipment capability (Section 4.1), is used to establish parameter set points and ranges (including ranges for alarms and deviations). It may also be used to assess the severity of process deviations caused by parameter excursions. Parameter ranges may be designated as normaloperating ranges (NORs), or where proven by supportive data, as proven acceptable ranges (PARs).工艺参数可变性对每个单元操作的输出和最终产品的影响的知识在工艺发展和工艺表征过程中演变（3.7节），这信息连同工艺设备能力（4.1节）被用于建立参数设置点和范围（包括警戒限和行动限范围），也可用于评估由参数漂移所致的工艺偏差的严重性。参数范围可能被指定为正常操作范围（NORs），或当有支持数据证实时作为已证实的可接受范围（PARs）。Process Monitoring (Data Review, Sampling, Testing)工艺监控（数据审核、取样、测试）Process monitoring includes measurement data (e.g., flow rates, temperatures, volumes, pH), inprocess sampling plans, and appropriate analytical assays. Data collection and analysis begins in Stage 1 and areintegral parts of Stage 2, Process Performance Qualification. The data collection effort eventually evolves into the continued process monitoring program described for Stage 3, Continued Process Verification (seeSection 5.0, “Continued Process Verification, Stage 3”).工艺监控包括测量数据（例如流速、温度、体积、pH）、过程取样计划、以及适当分析检测。数据收集和分析在阶段1开始以及是阶段2不可缺少的部分。数据收集工作最终发展成为阶段3中描述的持续工艺监控程序（见5.0节）Processing and Hold Times加工和保留时间Hold conditions and times are an essential part of the process control strategy for all process intermediates (or in-process materials), drug substance, bulk drug product, and prepared solutions. Studies should be performed to support these limits. Time limits for processing steps should also be part of the controlstrategy.对所有工艺中间体（或过程物料）、药物成分、原液药物产品以及准备的溶液的保留条件和时间是工艺控制策略一个不可或缺的部分，应执行研究以支持这些限度，对工艺步骤的时间限度也应该是控制策略的一部分。Process Analytical Technology (PAT)过程分析技术（PAT）Process Analytical Technology (PAT) is one approach to implement the Control Strategy (28). Using PAT, CQAs are monitored in real-time (using on-line or at-line analytics), and results are used to adjust CPPs during production to decrease product variability (CQAs) or achieve consistent CQAs at desired ranges with low variability.过程分析技术（PAT）是执行控制策略的一个方法，使用PAT，CQAs被实时监控（用在线分析），在生产过程中其结果用于调节CPPs以减少产品变化（CQAs）或得到在期望范围内的变化性小的已知的CQAs。。PAT uses product and process knowledge as well as equipment automation and analytical instrumentation technologies. Successful application of PAT requires a thoroughly characterized process (Section 3.7) in which the relationship between CPPs and CQAs is explored using mathematical models, such as multivariate analysis. Application of this understanding to the Control Strategy (Section 3.9) also affects the design and qualification of the instrumentation and control systems in the manufacturing process.PAT使用产品和工艺知识以及设备自动化和分析仪表技术，成功的PAT应用要求一个彻底的特征化工艺（3.7节），在该特征化工艺中，CPPs和CQAs间关系用数学模型探索，诸如多变量分析。对控制策略的理解的应用也影响生产工艺中测控系统的确认。To support implementation of PAT, Stage 1 deliverables must describe the CQA monitoring scheme and the algorithm for adjusting CPPs based on the process response. Qualification of the equipment, measurement system, and process (Stage 2) must demonstrate the capability to adjust CPPs according to the established algorithm and confirm that these adjustments result in acceptable and predictable outputs. Therefore, PAT-based control methods need to be qualified (29).为支持PAT的执行，阶段1交付必须描述CQA监控计划和基于工艺响应调节CPPs的算法。设备、测量系统以及工艺的确认（阶段2）必须证明安装建立的运算法则调整CPPs的能力以及确认这些调整导致的可接受的和预测的输出。因而，基于控制方法的PAT需要被确认。3.10 Clinical Manufacturing Experience – Batch Records and Production Data临床生产经验-批记录和生产数据During Stage 1, clinical batches are used in clinical trials to support product approval. The data may be used along with formal process characterization data to support the establishment of manufacturing process parameters and the process control strategy. These data also comprise the beginning of the process monitoring that will continue after PPQ. Early-batch data may not include all controls implemented in the final commercial process, but the information is still valuable for evaluating the process performance. If used to support ranges and limits, clinical batch data should be included in the final process design report that will justify the process and the control strategy. The final batch records should be generated at the end of Stage 1. They will support the finalized commercial process and serve as a prelude to Stage 2.在阶段1过程中，临床批被用于临床试验中以支持产品批准，这数据可能连同正式的工艺表征数据一起被用于支持生产工艺参数和工艺控制策略的建立，这些数据也包含PPQ之后将继续的工艺监控的起始数据。早期的批数据可能不包括所有在最终商业工艺中执行的控制，但这信息对评估工艺性能仍然有价值。如果用于支持范围和限度，临床批数据应该包括在最终工艺设计报告中用于证明工艺和控制策略。最终批记录应该在阶段1结束时产生，它们将支持最终的商业工艺和充当阶段2的前奏。In some cases, it may be appropriate to use data from clinical batches to support the PPQ Stage 2. The rationale for this approach should be documented and included in the Process Validation Master Plan.在一些情况下，用来自于临床批的数据支持PPQ阶段2可能是适当的，这个方法的原理应该被记录且包括在工艺验证主计划中。
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过程分析技术在多晶型原料药结晶工艺开发中的应用
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国外PAT(过程分析技术)在制药中的应用
国外 PAT 在制药工业的应用摘要：从过程分析技术的定义与其技术介绍入手，简单地叙述了 FDA 对 PAT 的观点以及 PAT 与制药装备的关系简述了过程分析技术，陈述了国外 PAT 在制药工业的应用。 关键词：过程分析(PAT)；制药工业生产；应用；光谱；色谱；质谱；国外 过程分析技术（Process Analytical Technology，下简为 PAT）在前几年就被用于精细化工 产品的分析与制备，但这几年国际上正逐渐应用于制药工业。在过程分析技术应用方面，我 国起步很晚， 且研发与制造此类产品的企业较少， 特别是其与制药装备相结合的应用尤为罕 见。为了使我国制药装备技术水平的进一步提高，以赶超此领域的国际水平，因此有必要在 此介绍一下国际上过程分析技术在制药生产与装备方面的应用，以唤起有志之士为此努力。 1 PAT 技术的概要 PAT 是一个系统，即作为生产过程的分析和控制，是依据生产过程中的周期性检测、关 键质量参数的控制、 原材料和中间产品的质量控制及生产过程， 确保最终产品质量达到认可 标准的程序。 PAT 技术大致分为：多变量数据获得和分析工具，现代工艺过程分析工具，工艺过程、 终点监控和控制工具，持续性改进和信息管理工具。 PAT 方法主要有光谱、色谱、质谱与 联用等方法。 1.1 光谱法 光谱法有原子发射光谱法(AES)、原子吸收光谱法(AAS)、紫外-可见吸收光谱法、红外光 谱法等。其中：(1)原子发射光谱法是常见方法之一，但不能给出物质分子的有关信息，且 类似氧、氨、卤素等尚无法检测；(2)原子吸收光谱法的应用较广，测定的元素有 70 多种， 可用间接原子吸收法测定非金属和有机化合物，但多元素同时测定尚有困难；(3)紫外-可见 吸收光谱法多用于研究具有共轭双键结构分子， 常用于痕量分析、 发光探针和分子取向测定； (4)红外光谱法是 PAT 中较常用的复杂分析技术，这是由于各种化合物均有红外吸收现象。 按光谱区域分为远红外、 中红外、 近红外， 最重要的应用是中红外区的有机化合物结构鉴定。 光谱在 PAT 的应用基本有：激光二级管、拉曼(Raman)、离子(UV/VIS，紫外线/可见)、 近红外线(NIR)、中红外线(MIR)。其应用特性如表 1 如示。1.1.1 在线光谱分析的平台在线光谱分析的平台：多点取样→多路复用技术→FT-NIR(傅里叶变换-近红外)光谱分析 →模拟与评估→信号的形成→通过 DCS 系统转换信号。 1.1.2 模拟与数据转换 在光谱分析中， 尤其是在 NIR 区域， 其吸收到最高点将会出现强烈的误差与重叠。 因此， 用最简单的最高点作为评估值是不确切的， 这就需借助化学计量模拟， 可使用标准软件来分 析模拟的信号。以拜耳公司的分析软件而言，其能达到以下目的：把分析数据转换到 DCS 系统中去，形成生产控制信号，最终控制执行元件(如温控仪、阀)。 1.2 色谱法 色谱法通常分气相色谱(GC)和液相色谱(LG)二种。按流动相物态、固定相物态、按流动 相使用形式、按分离过程的机制来分，则有多种类型。色谱法因为分离效率高、灵敏度高、 分析速度快而被广泛应用。其中：(1)气相色谱检测常有热传导、氢火焰离子、火焰光度、 电子捕获等方面。气相色谱适用于在 500℃以下、热稳定性好、相对分子质量在 400 以下物 质的检测；(2)液相色谱中高效液相色谱法应用广泛，其采用高压泵、高效固定相和高灵敏 度检测器等，具有色谱柱可反复使用、流动相可选择范围宽、流出组分容易收集、分离效率 高、分析速度快、灵敏度高等特点。 色谱在 PAT 的应用基本有： (1)气相色谱分 析，依靠温度程序、压力程序与显示器的应 用；(2)液相色谱分析，主要通过有等强度 (isocratic)与梯度(gradient)来分析；(3)凝胶渗 透色谱分析；(4)生物色谱分析。 2.1 在线色谱分析的平台 在线色谱分析的平台建立(如图 1 所示)： 至少 2 个样品能循环→在线样品为实验分析 提供选择的选择→稀释、过滤、内部标准、 衍化、萃取、沉淀析出、搅拌、冷却/加热。 2.2 在线色谱分析的应用 在线色谱分析主要用于： 杂质检测(ppm 范 围)、异构体分析、分子组成质量分析、蛋白 质分析等。 2 FDA 对 PAT 的观点 FDA 早已设立了几个附属委员会来就如何 在制药界中使用 PAT 提供建议， FDA 用指导文件的方式向制药工业发出通知,支持将 PAT 作为 cGMP 的开创性组成部分。FDA 指出：质量不是在产品中检验出来的,而是在过程中形 成的,或者是由过程设计决定的。为此,FDA 决定通过更好地了解和控制生产过程实施管理监 督。 2001 年 11 月，医学博士、美国 FDA 药品评价和研究中心（CDER）主任 Janet Woodcock 概述了生产过程分析技术（PAT）组织，关于在美国制药工业中，促进药品生产过程研究和 发展的改革， 以达到改善药品质量目的的倡议。 宗旨是提出与生产过程有关的药品质量问题， 通过促进生产过程的改革创新以减少制药行业中的有害风险。PAT 作为药品生产过程的分 析和控制系统是依据生产过程中的周期性检测、 关键质量参数的控制、 原材料和中间产品的 质量控制、及生产过程确保最终产品质量达到认可标准的程序。2003 年 10 月 23 日，PAT 小组委员会会议提出了 PAT 技术报告 33 号，主要内容是关于 评价、确认和实施新的微生物检查法和 PAT 中快速微生物检查法的作用。并召开了 PAT 倡 议中快速微生物方法（RMM）作用的讨论会，USP 分析微生物专家委员会的成员 Michael Korcynzski 先生总结会议讨论的结果时， 他强调了首要关注的应是制定法规部门对快速检查 法的认可和新的微生物检查法论证的复杂性。 在生物技术和制药工业中，微生物检验可分为两部分，第一是生产过程的监控，第二是 产品出厂的检验。典型情况下，由于经典微生物检验周期太长,导致了生产过程监控和产品 出厂检验的检验结果只作为产品放行评价的一部分内容，而不能及时用于指导生产过程。 例如，生产过程的监控和产品出厂检验及其培养时间。传统培养时间较长的微生物检查 法不可能被 PAT 所采用。此外，由于生产过程和产品出厂的微生物检验的周期太长，即使 采用最优的生产工艺、 化学和物理替代方法监控生产过程以减少产品生产和出厂周期也是不 可能的。例如，无菌产品的配液、无菌过滤和无菌分装一般只需 1-2 天，而无菌试验时间却 需要 14 天。不依赖于微生物生长的快速检查法的到来预示着减少产品微生物污染的风险和 缩短产品出厂周期机会的来临。于是，FDA 特别工作组简要地将微生物检查方法分为：利 用微生物的生长、 直接测定样品中存在的活微生物、 根据细胞组成成分或采用诊断试剂进行 检测、核酸分析法。 3 过程分析技术在制药工业的应用 3.1 PAT 在制粒、粉碎与混合生产中的应用 3.1.1 粉粒的水份检测 在 NIR(近红外)区域对水的吸收是非常显著的，利用近红外光谱的反射(如图 2 所示)，固 体粉粒中的水份很容易被测出。特点：(1)检测不接触产品或样品；(2)检测的是粉粒表面水 份(穿透深度仅为几个 μm)；(3)虽检测结果不是很精确，但能反映百分数与趋势。另一种 NIR 水份检测仪如图 3 所示，能对粉粒进行在线水份检测，特点：(1)用此仪测定 水份的结果是客观公正与精确的， 也可验证； (2)其测定数据为多元矩阵(PLS 偏最小二乘法，PCA 主成分回归法)；(3)此法比光学法更为精确。最终水份检测结果如图 4、图 5 所示。另一种 NIR 在线检测干燥期间的水份装置，其可在干燥设备上安装，目的是用 NIR 光谱 分析法对干燥过程的水份进行定量控制。特点：提高实时信息、生产过程能在控制基础上、 确保最终产品质量的均一性。图 6 为安装在沸腾干腾机上的 NIR 在线检测水份的示意。3.1.2 在线粉碎粒径分析 现在制药生产所涉及到粉碎工艺正向超细化发展，对粉碎物粒径的在线分析也越显重要。 德国新帕泰克公司 MYTOS 系统把 HELOS 激光衍射系统和功能强大的 RODOS 干法分散系 统相结合，其能对粉碎后颗粒粒径大小与粒径分布进行在线检测。 其系统装在气流粉碎机出料口处， 取样装置 TWISTER 将装在管道直径 38-150mm 有取样 代表位，取样装置依次扫过管道整个横截面上各个点，其粒径结果如图 7 所示(18s 内 80 次 测试)，有效地避免了取样误差。图 8 是气流粉碎机参数变动导致粒度变化情况，其满足了FDA 对生产过程的实时监控要求。3.1.3 混合检测的应用 混合生产过程中有很多指标需及时检测，Spectral Dimensions 公司最近推出了一款 PAT 混合分析设备――混合监视器，这套设备可以实时检测，并应用到工艺的控制中，而不需要 停止生产、采样、检测并重启设备等一系列操作。与传统混合的 NIR 分析设备不同，这套 混合监视器采集近红外图像而不是点测量。NIR(近红外)测量平均的混合特性，而 Spectral Dimensions 公司的超光谱或化学成像能够迅速对混合组分的排列和尺寸进行鉴定并成像， 从 而得到混合更完整的信息，而这些信息的采集都不需要打开混合设备进行取样。 Spectral Dimensions 公司之前已经采用这项技术用几乎相同的方法对最终产品进行分析。 NIR 化学成像可以快速地确定固体药物用量成分的分布以及胶囊中赋形剂与活性药物成分 的分布。Spetral Dimensions 公司的 Neil Lewis 说：“简单的光谱只能提供不同波长的每一点 的测量信息。 另一方面， 化学成像可以在很多不同的波长或者在有选择的一系列波长捕捉所有的图像。 这有利于快速有效地确定混合物质中细微的区别， 而这种细微的区别往往有可能 对最终产品的性质产生重大影响。” 3.2 PAT 在片剂生产中的应用 在片剂生产过程分析中有一种在线分析仪(如图 9 所示)， 其是一种不具破坏性的测试分析， 可利用 NIR(近红外)光谱进行分析，主要用于片剂是活性成分和水分的测定。特点：分析快 速(＜2min)，分析精确在 0.1%之内，没有破坏性。另一种 IMA Kilian-RQ100 片剂专门分析仪(如图 10 所示)可用于压片后的成分测定， 并能 在线直接检测片剂压制后质量， 该结构是把一个特制的反射探测器安装在分析仪转台的检测 位(如图 11 所示)。检测过程：片剂由真空输送至振动输送盘，每一片剂在跟踪开关控制下 通过倾斜道至检测位(如图 4 所示)进行检测。其检测原理如图 12 所示，也是一种片剂质量 的检测，其类似于机械压力裂纹的试验，最后将生成交叉验证图(如图 13 所示)。特点：无 损、不破坏，更好地统计连续压片中内含成分的统一测试，更快地检出压片参数的偏差。此外，在片剂生产中用 PAT 还有：(1)片剂常规的溶出度检测，其是利用高效液相色谱 (HPLC)仪，一般 20min 能出结果；(2)片剂质量 NIR 光谱分析的应用程序(API)，随着对片剂 光谱分析研发的深入， 人们发现片剂质量对粉粒密度的依赖性， 而对这种密度可建立起一种 多元性模型，利用此模型可提高片剂质量检测的精确性。特点：无损伤、无破坏，提高统计 精度，能提供实时信息，也能连续含量均匀性检测。 3.3 PAT 在抗生素瓶分装生产的应用 利用光谱分析技术对抗生素瓶分装压塞后进行瓶内真空度在线检测，其是一个二级管激 光光谱检测装置(如图 14 所示)，图 15 是其检测量分析后结果。特点：100%的无破坏性的真 空度测试，分析时间快速(＜1s)，此方法在国外被主要管理机构所批准。3.4 PAT 在冻干过程的应用3.4.1 气体质谱分析仪 用于监测过程中的水蒸汽与 其它气体的情况，其可以测定干 燥过程中气体成分和干燥终点 及系统受污染或外界泄漏程度。 实际上这是气体质谱分析技术 在冻干机上的应用。但这种方法 对 SIP 不适用。图 16 为一冻干 过程中干燥箱内气体成分监测 过程曲线记录图。 3.4.2 LyoTrack 传感器 LyoTrack 传感器作为一种低 温等离子体激发光子分析技术，经 10 年试用，证明了其在冻干机上推广运用的可行性，标 志着冻干机冻干过程 PAT 进入了一个新时代。 图 17 为 LyoTrack 传感器与露点法、真空度法（压力升法）、微型重量测量法在冻干过 程中同时进行测量过程曲线对比。 LyoTrack 特点： (1)可以作为 PAT 工具监测冻干过程， 准确判断一次干燥终点和二次干燥 终点；(2)相比较于以往所有的工具，其可较准确地测定出产品的相对残余含水量。具备系 统数据整体性和重复性，而不是个别性的；(3)可以进行在线 SIP，符合现行的 GMP；(4)必 须在渗入 N2/空气条件下进行；(5)适用于双室结构的冻干机。3.5 PAT 在生物发酵生产中应用 在线生物高效液相色谱(Bio HPLC)分析方法是 高效液相色谱在生物发酵自动检测技术的发展。 其 要求有生物生产相适应的基础平台， 用高效液相色 谱在线蛋白浓度检测是从实验到生产的演变， 人们 可先用 300L 发酵桶进行可行性研究。可以说，生 物高效液相色谱分析方法解决了生物发酵中蛋白浓度的在线检测，改善了处理过程的无菌状况，FDA 的 PAT 方案符合 cGMP。 实际上其是一种现代生物层析法，该装置如图 18 所示。目的：使细胞产生蛋白质，运行 时间 1-4 天；取样频率：1h。新生成在线参数：浓度滴定值(titer)，组分(side components)。 特点：取样频率由 24h 提高到 1h，检测结果更符合实际时间，融入集散控制技术(DCS)，产 品质量进一步提高。图 19 是利用 Bio HPLC 进行蛋白质检查结果图。 同时，该在分析装置还可在线测定生物发酵中参数，如蛋白蛋/缩氨酸(肽)、介质、抗体 等，且其检测过程均是洁净的。 该在分析装置由提供 单元、控制单元与分析 单元所组成。其中，控 制单元由程控系统、安 全控制系统、工业 PC/LCD、远程控制、自 动系统(ARTS、 ARTS-SC)等组成；分析 单元由样品、高效液相 色谱分析(HPLC)、快速 蛋白液相色谱分析 (FPLC)/凝胶渗透色谱分 析(GPC)、生物传感器等组成。 3.6 PAT 在洁净空气监察中应用 瞬间微生物检测仪利用光谱技术，可以测定存在于液体或空气中的小粒子的数量和大小， 同时还能检测出每个粒子是惰性的还是具有生物活性的， 而所有这些工作都是在瞬间完成的。 瞬间微生物检测仪的结构如图 20 如示，其包括：(1)可检测单个微粒大 小的光学组件；(2)通过紫外光激发某 些微生物细胞或孢子细胞的代谢产 物，从而产生荧光信号的光学组件； (3)可区分空气中微生物和惰性粉尘 的系统。 其可用在药品生产洁净室。作用： (1)警告装置，可连续对空气进行抽样 检测，并在检测到微生物时给出信号 或警告；(2)连续监控及趋势装置，可 瞬间对微生物检测并能进行连续监 控且分析趋势，而现有的常规方法则 没这功能。瞬间微生物检测这一独特 的技术除了可以使洁净区环境符合外部法规及内部要求；(3)验证补救措施是否成功，其可 以立即获得结果。例如，在对微生物污染采取补救措施后，可依据一个实时的数据，验证补 救措施是否成功。4 PAT 与制药装备 PAT 是一种通过定时对关键质量和性能指标进行测量，并进行设计、分析、控制和制造 过程的系统。PAT 已经成为规范生产过程最优化的有效工具，从 PAT 得到产品成分的实时 数据可以改进人们对生产过程的认知程度和控制程度。因此，可以利用高密集的、可再现性 的产品数据来提高产品质量， 通过更好的控制单元操作来避免延迟， 如由释放时间产生的延 迟，PAT 在这其中起着举足轻重的作用。PAT 是应该在制药装备设计阶段就考虑到，其目 标是理解与控制整个过程。 PAT 是通过实行“设计保证质量”的原则来确保生产过程结束时的 产品质量， 在提高效率的同时减少质量降低的风险。 在线的测量与控制系统将能缩短生产周 期，防止次品和废料，提高操作人员的安全性和整体的生产效率。 也可以说，PAT 要求用户和供应商在制药装备的设计和研发阶段要进行一种高层次的合 作， 它要求智能的制药装备和传感器不仅能够传递加工过程的状态， 而且还要能反馈传感器 的状态，这导致了新一代集成控制系统的诞生。过去，制药装备只是简单地控制它自身的功 能， 另外三四套系统或者追踪机器的进料是什么， 或者测定停机时间， 或者追踪机器的性能。 但是现在应用 PAT 的制药装备能知道什么时候它是一台好制药装备， 什么时候不是。 虽然， PAT 要求进行更多的验证，但是最终它会使加工过程更简单，也更有效，特别是在转换产 品时，而转换产品对于验证来说是另一个巨大的挑战。 5 结论 本文从过程分析技术的定义与其技术介绍入手，简单地叙述了 FDA 对 PAT 的观点以及 PAT 与制药装备的关系简述了过程分析技术，陈述了国外 PAT 在制药工业的应用。可以得 到这样结论： PAT 已是将来先进制药生产的必须， 中国制药装备的先进性也与其息息相关。 参考文献： 1 卞正岗.谈谈过程分析仪表，国际医药加工及包装商情[J]. Dr Helmut Berg.PAT in pharmaceutical manufacturing.Bayer Technology Services Seminar. 如何应对 FDA 新要求：API 生产的在线粒度分析与控制技术. /UploadFile/datum/1000/sympatec_ 张耀平.冻干过程 PAT 及方案设计.中国制药装备杂志.总 44 期. 蒋箭平、黄跃东.瞬间微生物检测技术与应用.中国制药装备杂志. 总.9 期.2008(10)
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