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作者：时代方略/黄屹
来源：时代方略/黄屹
关键词：仿制药,外资原研,原因
我们选取了在已经中国上市的、包含多个重要治疗领域的近20个知名重磅品种，分别位于各自领域年度销售额的最前列，其中大部分国内首仿上市都超过10年。根据中康资讯的数据，我们比较了原研外企和国内首仿企业2013年同类品种的中国市场份额，希望以此观察首仿药物的竞争格局及为相应企业带来的回报。
统计结果或许出乎不少人的意料：除个别治疗领域外，多数情况下，成功抢得的首仿上市并没有为企业带来想象中的成功。
多西他赛注射液
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齐鲁制药份额紧随其后，接近原研
注射用奥沙利铂
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注射用盐酸吉西他滨
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注射用培美曲塞二纳
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齐鲁制药份额紧随其后，超过原研
替吉奥胶囊
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山东新时代
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紫杉醇注射液
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目前国内企业最大市场份额为山东绿叶，剂型有创新，市场份额过半
心血管疾病
苯磺酸氨氯地平片
陕西超群制药
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吉林施慧达开发出左旋氨氯地平，类似产品，上市近10年，市场表现及极其色，销售额不逊原研
硝苯地平控释片
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天津力生制药
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缬沙坦胶囊
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国内企业最大份额为华润赛科
厄贝沙坦片
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珠海润都和恒瑞为国内最大份额
阿托伐他汀
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嘉林曾独占8年首仿保护期，目前多家企业已跟进
瑞舒伐他汀
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鲁南制药为国内企业最大市场份额
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南信制药为国内企业最大市场份额
硫酸氢氯吡格雷
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信立泰曾独占8年首仿保护期，目前多家企业已跟进
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杭州中美华东
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目前多家企业已跟进
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注射用奥美拉唑/肠溶胶囊
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长春北华制药
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国内企业最大份额为奥赛康
注射用泮托拉唑钠/肠溶片
奈科明制药
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辽宁诺维诺制药
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兰索拉唑肠溶胶囊/口崩片
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汕头D滨制药
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国内企业最大份额为奥赛康，其次为罗欣
吸入用布地奈德混悬液
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孟鲁司特钠片
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四川大冢制药
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吸入用硫酸沙丁胺醇溶液
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数据来源：中康资讯
药物是国内仿制药企业的优势战场。无论是抢得多个首仿的恒瑞、豪森，亦或是快速跟进的齐鲁制药，市场份额方面都不逊于拥有原研产品的外资药企。
除了已列表品种外，吉西他滨、伊立替康等其他本土首仿的抗药物品种同样拥有市场优势。另外，国内首仿在某些用药也处于优势地位，奥赛康、罗欣的市场表现也十分不错，尽管未必是首仿。
然而，除此之外，在其他诸多大领域，包括、高血脂、抗血栓、、抗抑郁、哮喘等，在首仿与原研品种的同场竞技中，国内首仿企业的表现大都难以尽如人意。许多专利早已过期多年的原研品种，往往占据少则50%~60%，多则70%~80%的市场份额。
原因究竟何在？中国首仿短板何在？
我们从两个方面探寻了中国药企的首仿产品市场表现不佳的原因：产品质量和市场营销。
产品质量：参差不齐的中国仿制药群体
药企的研发和两个环节决定了产品质量。中国的仿制药一致性评价目前为止并未大面积开展，但从直观感受上，中国企业的仿制药整体是不如原研药物的，这一点业内人士基本也有共识。
在市场受众方面，临床医生更有发言权。不久前有媒体针对国产仿制药的质量进行了调研，结论是将近90%的临床医生认为原研药质量较好，也从侧面证实了这一结论。
不过，需要指出的是，相比美国的不到200家药企的数量，中国的药企超过4000家，其中大部分可能是规模、工艺十分落后的区域型企业。尽管如此，它们仍然拥有合法的仿制药生产、销售资质。整体来看，这类“小散乱”企业目前仍在中国市场中占据了相当的规模----尤其在中基层市场。国产仿制药质量不佳的印象，可能有相当部分应当归咎于这个群体。
另一方面，我们也应该看到，以齐鲁、恒瑞、扬子江、石药、海正、华海等为代表的一批优秀企业，正在越来越多地通过欧美发达国家的GMP认证，临床专家也对其产品有较高的认可度。至少对这部分优秀医药企业的仿制品种，我们可以报以更多的信心。
总体而言，在产品质量方面，中国仿制药呈现出差异化的分布：少数优秀企业的产品应当可与原研药媲美，但大部分则相去甚远。
就本人的直观感受亦是如此。我既听过国内某血液病临床专家对齐鲁的EPO质量给出相当高的评价，也曾在零售药店购买过国产某品牌的对乙酰氨基酚，其制剂粉末居然可以粘附在铝板上，疗效自然也不用提了。
市场营销：经营意识、资源配置和消费环境的短板
仔细分析中国首仿药物的市场营销情况，企业在这方面的差距可能更大。
不少首仿企业将产品竞争落败归咎于招标准入等政策因素。的确，外企的政府事务公关，包括招标、医保、基药等等诸多方面，投入的力度素来很大。更有甚者，相关协会游说政府高层，以“一品两规”等政策名义，压制国内仿制品种的竞争。诸多新上市的首仿产品，会在一定程度上受制于这样的准入门槛，如2013年首仿上市的国产伊马替尼，至今只能在有限的省份销售。
但这类问题也并非不可解决。现如今，多数省份的招标也设立的备案准入制度，正大天晴首仿的达沙替尼就是循此途径进入山东、湖北等市场。至于医保准入方面，仿制药更应该拥有价格优势，何况近年来越来越多的省份也都开始开展重大品种的医保单独谈判工作。因此，政府事务并非绝对阻隔，只是需要企业有足够的意识，投入人力和精力去运作。
营销资源的配置则确是中国企业的短板。业内人士大都清楚，外企在产品营销方面，投入资源总量大，而品规数量少。国内企业则相反，投入总量原本就有不足，品规数量又往往多于外企。平均下来，能够落到单个产品的营销推广资源，包括人力、拜访频次、经费等诸多方面，自然差距更大。
以人力资源为例，即使是专利到期的原研产品，外企往往也是重点区域多人运作一个产品。相反，国内企业中，一人运作多个产品也是常态。有些营销实力不济企业，即使抢到了首仿，在其市场薄弱的区域也难以开展运作，往往就直接扔给代理商了
外企对于原研产品往往经营多年，无论是专家网络或是学术支持，往往驾轻就熟，这些积累的优势不会随着专利到期消失。更兼有市场部、医学部等众多支持部门协同作战，在同类品种市场的影响力方面，国内首仿品种实在难以匹敌。
客观的说，国内企业大多在营销团队的管理上颇有独到之处，销售代表的积极性乃至单兵实力未必逊于外企，但同一品种的正面交手中，面对对方海陆空的联合协同作战，优秀的单兵实力仍然难以抵挡。
国内企业的首仿上市后，卖点往往就是一招鲜：我的产品质量不逊于原研，但是价格低得多。尚且不论质量是否真能达到原研水平，仅这样的卖点在国内的医药消费环境场景中确实缺乏吸引力。
在美国市场中，支付方以PBM、保险公司这样的理性决策为主体，费效比是往往是其关注的重点。而在中国市场，医生是药品消费决策的主体，疗效才是其核心诉求，价格的敏感度则要弱得多。首仿药如果只能大打价格优势牌，对真正消费决策者的吸引力十分有限。
一言以蔽之，原研产品在相关治疗领域的常年积累和营销资源配置的较强力度，使其面对首仿品种有天然的优势；而国内的首仿品种在学术证据等方面原本就乏善可陈，仿制药独有的价格优势在中国的消费环境中也体现的不明显，如果质量再跟不上，全面落败则是毫无悬念的。这样的落差在心血管类产品的经典各种老药，包括他汀类、沙坦类、地平类等，表现得尤为明显。
成功的首仿药物赢在哪里
相比其他领域，本土仿制药企业在抗市场的成功显得格外靓丽，这样的成功并非偶然。
在药领域的本土成功企业中，以恒瑞、齐鲁、豪森为代表，这几家的产品和开发的实力在国内外早已公认，其产品品质无可挑剔，完全可以和原研媲美。
同时，这几家企业在肿瘤药领域的布局早已非一日之功，专家网络、临床教育、渠道等建设已经十分完备，营销人员的专业性也非常强，而且拥有丰富的产品组合，新的首仿产品进入后立刻可以放量。因此，这几家企业在药领域的成功，绝不是单纯依靠个别品种的领先上市和价格优势，而是企业整体运营体系的成功。
奥赛康等企业在溃疡药物领域的成功也类似。但除此之外，该领域的全球公认三大王者：阿斯利康、武田和卫材，有两家是日资企业，该群体在中国市场一直积累不深，缺乏整体优势，竞争力不强，而阿斯利康的品种优势仍然是明显。
另外，药物的成功还有些特殊性。心血管、等产品由于是慢性病，销售终端十分广泛，外资企业营销整体团队作战的优势较为明显。
相比之下，肿瘤药物的销售更多集中在如高端市场三甲医院这类十分有限的终端中，对营销人员单兵实力依赖较高。而成功企业的药物营销团队中，有不少是多年深耕该领域的营销精英，个人能力并不逊于许多外企，这使得其开展业务时更加如鱼得水。()
(责任编辑：jiyehui)
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nginx/1.10.3仿制药一致性评价成功案例介绍
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仿制药一致性评价成功案例介绍
山东则正医药技术有限公司成立于2016年1月。2月3日公司与山东一家大型制药企业签署了战略合作协议，承接其全部基药目录品种的一致性评价。3月31日又与江苏一家企业签署了战略合作协议，承接其十个品规的一致性评价。公司目前已开展了七个品种的实验工作，品种涵盖普通口服固体制剂、缓释片和肠溶制剂。公司目前与多家企业进入了商务签约阶段，包括一家大型跨国企业。本公司的最大特色就是参比制剂的“反向工程”研究。本文以公司目前进展最快的HQ-001片作为案例介绍我公司一致性评价的思路、流程，并介绍具体的实施成果。公司于今年3月份获得HQ-001的参比制剂，随后开展了涵盖溶出曲线和有关物质的预实验，继而对参比制剂进行了逆向剖析、小试处方工艺研究等，仅用了3-4个月的时间，即确定了HQ-001片的处方，特征溶出曲线f2最高达到了91。1、思路（1）采用“逆向工程”研究方法，对参比制剂处方、工艺进行详细剖析，提高仿制药与参比制剂体外溶出曲线的相似度，进而提高体内BE试验的一次通过率；（2）按照DoE理论进行实验设计，借鉴工程学中的量纲分析理论，采用“无量纲” 准数来描述制剂工艺放大过程，保证工艺放大的相似性；（3）基于品种的特点，处方完成初步研究和中试放大后，尽快开展预BE试验，如结果预示二者在正式人体BE中等效，则开展正式BE试验，提高研发效率与质量，降低风险并节约时间及成本。&2、逆向工程（1）文献调研与参比制剂选择HQ-001片的原研公司为辉瑞。本品在国内曾有生产及上市，规格：5mg，但供货不稳定，市场占有率很低。我们根据CFDA颁布的《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》，推荐客户选择了辉瑞美国生产的HQ-001片备案作为参比制剂。同时，我们购买了辉瑞美国生产的HQ-001片，用于一致性预评价实验、参比制剂逆向剖析和小试处方开发等non-GxP工作。。（2）生产企业所提供产品的体外一致性评价通过生产企业所提供产品与参比制剂体外溶出行为、有关物质等关键指标的对比，确定是否进行二次开发。参考CFDA《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》，《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》；《FDA口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》，日本厚生劳动省《仿制药生物等效性试验指导原则》选择合适溶出介质制定合适的体外溶出行为对比方法，对生产企业所提供产品与参比制剂的体外溶出行为进行对比，结果表明生产企业所提供产品即自制制剂与参比制剂体外溶出不一致，需对处方工艺进行二次开发。（3）参比制剂“逆向工程”研究参比制剂的辅料为乳糖、淀粉、微晶纤维素、硬脂酸、二氧化硅，通过相应的分析检测手段对参比制剂进行逆向工程研究，测得各成份的含量。同时，采用X射线粉末衍射（XRPD）中的透射方法，对参比制剂中的原料药存在晶型进行剖析。l& 晶型剖析采用X射线粉末衍射（XRPD）中的透射方法，对HQ-001参比制剂中原料药晶型定性分析，结果确认参比制剂中原料药的存在晶型为文献报道的晶型V。l& 硬脂酸处方量剖析方法：气相色谱法线性范围：10.6-170.2μg/ml（r=0.9999）；检出限：2.128μg/mL；定量限：4.256μg/mL；系统精密度试验：RSD%≤0.86%；平均回收率：100.9%，RSD%=1.38%；重复性试验：RSD=0.48%；结论：适用于硬脂酸的检测。l& 淀粉处方量剖析方法：碘显色法线性范围：12.0-14.0μg/ml（r=0.9999）；精密度试验：RSD%＜0.5%；平均回收率：82.8%；重复性试验：RSD=6.3%；结论：适用于淀粉的检测。l& 乳糖处方量剖析方法：高效液相色谱法蒸发光检测器线性范围：0.33-1.67mg/ml（r=0.9998）；平均回收率：103.4%；重复性试验：RSD=1.7%；结论：适用于乳糖的检测。l& 二氧化硅处方量剖析方法：电感耦合等离子体发射光谱法测定二氧化硅含量检测限0.0681 μg/ml；定量限0.2271μg/ml；精密度试验：RSD%=4.84%；线性范围：0.0～8.0μg/ml（r=0.9989）；平均回收率： 91.7%，RSD%=3.12%；结论：适用于二氧化硅的检测。l& 微晶纤维素处方量剖析总片重减去原料药、硬脂酸、乳糖、淀粉、二氧化硅后剩余量，即为微晶纤维素的处方量。&3、原料药理化性质分析（1）晶型一致性研究采用X射线粉末衍射（XRPD）的方法，对HQ-001仿制制剂中原料药晶型及其所用原料药定性分析，结果确认所选原料药及自制产品的晶型与参比制剂一致，均为文献报道的晶型V。（2）杂质谱比较选择欧洲药典、美国药典和中国药典方法对原料药有关物质情况进行分析，比较原料药与参比制剂的杂质谱，制定原料药内控标准。&4、原辅料相容性试验通过原辅料相容性试验选择合适的辅料型号及厂家，以降低产品出现稳定性问题的风险，提高处方开发成功率。同时考察不同来源的辅料（进口或国产）对产品稳定性的影响。&5、实验室处方工艺确定在参比制剂剖析所得的各辅料用量基础上，设计合适的用量范围，并采用均匀设计试验，以f2值为评价指标，确定最佳处方工艺。结果：用确定的处方工艺制备的样品体外5条溶出曲线相似度均高度重合，最有区分力的溶出介质的溶出曲线相似度f2达到了91。&6、小试处方工艺的确定在实验室处方工艺的基础上，采用小试生产设备，使用国产或进口辅料，连续生产片，以f2值为评价指标，确定小试规模最佳处方工艺，并评估使用国产辅料的风险。选择粘合剂的用量、高剪切的速度和时间为关键参数，设计三因素两水平的正交试验，同时考察颗粒水分对压片过程的影响，建立了粘合剂用量和高剪切的速度与时间对颗粒粒度分布，流动性和可压性，以及f2值的影响。 结果：用小试设备制备的样品体外5条溶出曲线相似度均高度重合，最有区分力的溶出介质的溶出曲线相似度f2最高达到了90。小试结果及随后的研究表明，淀粉，硬脂酸和二氧化硅可采用国产来源，乳糖和微晶纤维素推荐使用进口来源。以体外溶出实验结果作为最终评价依据，确定以处方6的配方和工艺作为小试处方工艺，并以此指导中试放大。以下为处方6-1、处方6-2（处方6平行制备2次）和参比制剂的溶出曲线，其中处方6-1的f2值为90，处方6-2的f2值为86。所用溶出介质为pH值6.5的磷酸盐缓冲液，该缓冲液是所选溶媒中最有区分力的。图：6-1、处方6-2（和参比制剂的溶出曲线）&
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