技术转移风险分析
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技术转移风险分析
概述随着近年来新版GMP的实施，海外药品专利药到期等客观因素，制药企业的经营策略导致在公司间、公司内进行技术转移的工作日益增加，原因各种各样，例如增加产能的需求、寻求新的生产场所、合并和收购等。由此可见，技术转移已经成为制药行业的一个焦点话题。技术转移风险分析为整个技术转移过程提供了明确的方向、工作重点和最终确认的结果。技术转移被定义为“控制研发方和生产方，或两个生产场所之间所有工艺相关文件和专业技术转移的逻辑程序”。技术转移是一个系统性的程序，遵守该程序是为了能将在研发过程中已记录的知识和经验转移给一个适当的，承担责任的经过授权的接收单位。技术转移包括转出单位（SU）和接收单位（RU）的重现能力，需要一种记录的计划方式，人员应经过培训、有相似的知识背景，在一个质量体系下工作，数据记录应覆盖研发、和质量控制各方面，以使得转移技术的关键要素得以有效实施，满足参与各方和所有适用法规的要求。参考的法规指南世界卫生组织（WHO）2011年发布了关于技术转移主题的第961号技术报告附件7《药物生产技术转移指南》；国际制药工程协会（ISPE）良好实践指南（GPG）2014年发布了《技术转移》第二版；美国注射剂协会（PDA）2014年发布了第65号技术报告《技术转移》。上述3份指南均对技术转移的流程、方法、文件等进行了说明，值得说明的是，ISPE和PDA的《技术转移》指南，是以项目管理的方式对技术转移进行了梳理。我国的国家食品药品监督管理局药品认证管理中心也于2012年发布了《新药研发生产技术转移指导原则》（征求意见稿）等涉及到技术转移的指南文件。技术转移风险分析由于涉及的法规监管背景不同、技术不同、应用环境不同等诸多因素，药品技术转移是一个影响因素多而复杂的过程。而当几个产品需要同时转移到一个新的生产地，或在短时间内开发上市多个仿制药品时，技术转移工作就变得更富挑战性。为了保证技术转移的顺利实施，特别是制定策略及实施时就应按照ICH Q9 质量风险管理的要求进行风险评估活动，对于高风险的影响因素采取相应级别的控制措施，从而保证完成一个成功的技术转移项目，最终保证产品的质量。风险评估的第一步是风险识别，一般在此阶段进行的是差距分析活动，用来识别在转出单位有，但接收单位没有的关键工艺要素，包括厂房设施、系统和产能。接收单位与转出单位进行沟通，以了解这些不同对形成产品质量的工艺的潜在影响。基于转出单位提供的信息，接收单位应考虑其自身按要求的标准进行生产和包装的能力，在生产开始前，建立相关的车间操作程序和文件记录，以保证同等的产品质量。差距分析可采用简单的风险管理工具-鱼骨图（石川图）来进行识别，能够有效地找到技术转移活动中存在的潜在风险及因素，如下图所示。 图 技术转移活动潜在风险鱼骨图风险分析是对所关联已经确认了的潜在因素进行分析。在“人”这个潜在风险中，我们将分析三个因素：a)项目团队：转移包括一个转出单位和一个接收单位。在有些环境下，可能会有更多单位参与指挥、管理和批准转移，比如第三方技术服务团队；双方应该有一个正式的协议，在其中说明在转移前、转移中、转移后的责任定义项目团队中的关键人员和职责；应有书面的组织结构和职责说明。b)培训：转出单位应对接收单位提供转移产品相关的培训；接收单位应保证团队成员有充分的培训；所有培训活动和结果均应有记录。c)技能团队成员应具备必要的资质和经验。在“机”这个潜在风险中，我们将分析两个因素：a)实际能力转出单位应提供一个用于生产、灌装、包装和/或产品控制、工艺控制、或要转移的方法所用的设备清单，包括设备的品牌和型号，以及现有的确认和验证文件；接收单位应审核这些由转出单位提供的信息，以及自己的设备清单包括所有设备和系统的确认状态，并对两个生产现场的设备进行一一比较，包括功能、品牌、型号和确认状态；接收单位可进行差距分析以识别现有设备采用的标准，或对新设备的需求，或工艺的变更，以使接收单位能再现被转移的工艺。需要满足GMP要求。b)交叉污染要确认共用设备情况下新产品对已有产品的影响。在“料”这个潜在风险中，我们将分析两个因素：a)物料接收单位用作起始物料（原料药或辅料）的质量标准和相关特性应与转出单位所用的一致；所有可能会对工艺或产品产生影响的特性均应进行识别和描述。b)供应商生产商或供应链等需要进行评估。在“法”这个潜在风险中，我们将分析四个因素：a)转移方案应有一个转移方案，在其中对必要的活动进行识别和控制；转移方案应按顺序列出转移步骤；转出单位和接收单位应根据表现步骤顺序的检查清单和/或流程图联合实施转移方案，这些步骤的实施顺序可能会影响到转移的效率；所有在技术转移过程中进行的变更均应进行记录；转出单位和接收单位应一起记录转移方案的实施，在报告中记录技术转移总结。b)产品信息转出单位应提供产品的详细特性，包括其定性和定量组成、物理描述、生产方法、中控、控制方法和质量标准、包装组件和参数、以及所有安全的操作考虑事项信息；转出单位应提供工艺研发历史信息，接收单位可能需要这些信息来进行进一步研发，或在转移成功后进行工艺优化；生产工艺的描述（工艺描述、工艺图或流程图，批记录），包括确认产品放置时间和条件、原料投加顺序和加入方法、不同工艺步骤间物料转移；转出单位应向接收单位提供所有与将要转移的工艺相关的卫生、安全、环境问题的信息；转出单位应提供必要的工艺验证文件，及其支持的功能。c)清洁工艺如果工厂生产不同产品，则在生产过程中，制剂和原料药可能会受到其它制剂或原料药的污染。为最大程度减少污染和交叉污染，以及操作者的暴露和环境影响，接收单位需要建立充分的清洁程序；清洁程序和验证根据各工厂情况不同而不同。为使用接收单位可以制定其清洁策略，转出单位应提供在转出单位的清洁信息，以最大程度减少由于之前的生产带来的交叉污染，操作人员暴露和环境影响；基于转出单位提供的信息，接收单位应设计清洁程序，并在其中考虑起始物料的相关特性（例如，效价、毒性、溶解性、腐蚀性、温度敏感性），生产设备设计和参数、清洁剂和产品残留。d)分析方法用于检测药品、起始物料、包装材料和清洁残留样品的检验方法均应先在化验室试验，方可用于检测接收单位的工艺验证中的样品。工艺验证样品可以在接收单位进行检测，也可以在转出单位或第三方化验室进行检测。在“环”这个潜在风险中，我们将分析两个因素：a)法规、监管要求：接收单位和转出单位的所在国家的法规要求，以及任何该产品将要销售的国家的法规要求，均应进行考虑，并在整个技术转移项目期间有一致的解释。b)项目背景：由于每个技术转移项目都是独特的，特殊技术转移要求也应考虑。需要注意的是，文件转移是非常重要而又常常被忽视的内容。转出单位应提供文件转移的目录。文件转移不仅仅是实物的移动，还应该对文件内容进行初步核对，如相关文件、图纸是否都齐全，有无缺页、漏项，有无明显不符合法规要求的内容。技术转移风险评估报告项目团队可在技术转移风险评估活动启动初期形成质量风险管理计划，在技术转移风险评估活动结束后形成风险评估报告文件。该报告应总结技术转移风险评估的范围、涉及转出单位和接收单位关键影响因素的风险评估表格、最终结论。应列出可能的风险，如果需要时，在风险评估活动结束后应采取可能的措施解决并记录。如果有文件化的证据证明接收单位可以重复的执行所转移的产品、工艺或方法，使其符合与转出单位协商同意的一系列既定的规格，则可以认为技术转移已经成功。（本文转自奥星GMP咨询）
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一种模块式的方式被用于TTP，该方法将一些常规的活动组织进行一些有区别的阶段，使项目以清晰和逻辑进展证据展现给成员。这种方法也为高层管理人员提供了清晰的审核点（阶段节点审核）。阶段是相关活动和任务的逻辑组合，阶段审核节点为管理小组提前定义的。阶段反应了常规项目管理方法但同时调整适应技术转移。三菱plc用sfc状态转移编程法编程序时如何记忆停止信号将停止信号放在主程序中。如果要停在初始步则把信号串在开始步后的转移条件中。若要全部停止转移则要在全部转移条件中串入信号。/view/721b...防抓取，突袭网提供内容，请查看原文。阶段在下面的图中定义了，在之后的章节会项目介绍。以专利技术出资,如何办理专利转移?具体到哪个部门办理,办理...具体点防抓取，突袭网提供内容，请查看原文。1.阶段1：计划重装系统后原C盘的程序转移到另一个盘,如何继续使用?有些程序如果重装系统后是一定要再装的,像CS,PS等就可以继续3使用。要想保留应用程序,最好做一份备份系统,安装完系统后COPY就OK了。加电脑技术防抓取，突袭网提供内容，请查看原文。初期，SU和RU合作起草TTP计划，这个计划将指导整个项目。TTP关键输入要素包括一个法规策略和一个差距分析（SU和RU间的工艺、设备、设施的比较，变更的风险评估和计划好的降低风险的措施）。转移印花中的冷转移印花的工艺原理及其工艺流程如:将反应性染料印在纸上然后利用压力/湿度转移到棉布上,转移过程在室温中进行,可以称为冷转移印花。又,将无机颜料及釉料印在特殊纸张上再用水转移到不规则瓷器/防抓取，突袭网提供内容，请查看原文。在计划阶段，要求和限制、目标和目的、关键性能指标（包括成功的标准）需要定义并批准。技术转移小组应该设计一个计划，这个计划要考虑成本（包括物料和人员）、日程表（包括技术转移产品的供应）、范围、技术和质量。冷转移印花技术是在棉织品上实行,用活性染料。原理是:用海藻酸钠等作为粘合剂,加上抗还原剂及活性染料,在转移纸上印花,完成印花的印花纸可以储存一年以上。转移程序,用精炼/漂白过的...防抓取，突袭网提供内容，请查看原文。在这个阶段的输出包括一个最终定稿的计划，这个计划包括活动细节、资源、日程表和一个项目风险评估。使用上级领导节点审核的方式，使计划和风险显得直接，并提供批准进行下一阶段。1.1.&&&&&项目依据dnf大转移个性技能怎么解封等级到了会领到主线任务有"个性技能"前缀的就是,完成它就能够解封。如果是转移前的高级角色默认完成了的,不需要做防抓取，突袭网提供内容，请查看原文。技术转移通常的目标是为公司提供创新（如为现有工厂的新商业化产品或者新的生产），相反的也使TTP成为商务机会。技术转移是什么意思？答：技术转移指的科技成果转移转化，说白了就是让发明人的发明能够实现商业化、市场化，为发明人与需求企业带来利益，实现双赢。防抓取，突袭网提供内容，请查看原文。项目开始之前必须建立项目依据和项目关系（分析/管理/社会）。项目依据定义了项目计划，而项目关系定义了“社会智能”。两者都是一个TTP成功的基础。1.2.&&&&&项目范围技术转移的技术水平答：从技术转移的角度，可将技术划分为生产技术和产品研发技术和理论研发技术，这里说述的理论研发技术不是侠义的理论研究，而是涵盖了前瞻性技术的研究，行业技术标准化等，并且多数会与高校科研院所合作等。从这一角度，结合发展阶段和技术情况将...防抓取，突袭网提供内容，请查看原文。技术转移的应用应该基于GMP并依赖于记录完善的知识。特定的可接受标准（目标）、批量、设计的生产能力必须提前定好。TTP范围必须清晰的描述并且被TTP小组认同。技术转移的概念答：根据高校、科研院所等研究型机构的院系架构，对其技术项目、科技成果、对外技术服务案例、知识产权、实验室及设备、专家人才等进行整理，然后分类描述自身的资源情况，包括可转化的科技成果；有些防抓取，突袭网提供内容，请查看原文。准备从SU转移到RU的知识（技术）应包括：技术转移及成果转化主要有哪些方式答：现阶段，我国科技成果转化和技术转移主要有以下几种模式：一是国家实施转化转移。如中国科学院山西煤炭化学研究所承担的煤基合成油科研项目，是国家863计划项目和中科院知识防抓取，突袭网提供内容，请查看原文。关键质量属性（CQA）；技术转移机构在技术转移中的作用?答：首先，技术转移是构成国家自主创新体系的关键环节。我国技术转移发展策略是建立政府为主导、企业为主体、市场为导向、产学研结合为突破口，以促进科技资源高效配置、开放共享和防抓取，突袭网提供内容，请查看原文。杂质谱；质量标准（例如API、制剂、起始物料、原料、辅助材料比如过滤设备）；科技成果转化与技术转移有何区别答：技术转移的范围更广，他可以是成熟技术的转移，也可以是新技术的转移，核心是指一方将技术转移给另一方的过程。科技成果转化主要指新型的科研成果，从实验室走向企业的第一次技术防抓取，突袭网提供内容，请查看原文。关键工艺参数和非关键工艺参数和参数范围和已证明的可接受范围；技术转移的基本模式答：1、从技术内容的完整性上看，可以把技术转移区分为“移植型”和“嫁接型”两种模式“移植型”技术转移，是指技术的全部内容。跨国公司的海外扩张多是通过这种模式实现其技术转移的。这种模式防抓取，突袭网提供内容，请查看原文。工艺和检测耐受性结果评估；技术转移的案例探讨答：上海贝尔阿尔卡特：中国土壤上的技术领袖当TCL正在为对阿尔卡特手机业务的并购烦恼不已的时候，上海贝尔则对于与阿尔卡特的股权转让津津乐道。难怪他们自豪，股份转让三年半以来，合资公司防抓取，突袭网提供内容，请查看原文。生产程序；工艺相关活动的程序；技术转移是啥东东？答：指的科技成果转移转化，说白了就是让发明人的发明能够实现商业化、市场化，为发明人与需求企业带来利益，实现双赢。防抓取，突袭网提供内容，请查看原文。设备管理和维护程序；专利转让和专利技术转移是一个意思吗?答：专利转让是指专利权人作为转让方，将其发明创造专利的所有权或将持有权移转受让方，受让方支付约定价款所订立的合同。通过专利权转让合同取得专利权的当事人，即成为新的合防抓取，突袭网提供内容，请查看原文。原料、辅助材料、废弃物、人员、起始物料、中间体、API和制剂的工艺和流程的技术说明；防抓取，突袭网提供内容，请查看原文。有物料平衡的工艺流程图；我家宝宝现在两岁了，从她20个月开始，白天她自己大小便会自己脱裤子去马桶，出门在外面要大小便会喊我们，只有晚上用尿不湿，不过最近这一周她一夜到天亮尿不湿还是干的。准备不给她用了，说说我的看法。首先，得防抓取，突袭网提供内容，请查看原文。验证文件，包括工艺验证、清洁验证、设备验证（适用时）；在婴童行业8年多，来科普下一、奶粉冲调浓度很重要曾经遇到冲调浓度不对导致宝宝拉肚子的，一个重要原因是奶粉的冲调浓度过稠了，大家知道，宝宝太小了，胃肠道消化功能还不是很好。而很多的粑粑麻麻如果之前自己喝防抓取，突袭网提供内容，请查看原文。稳定性数据；鲁迅是说过郭沫若是“才子加流氓”。因为郭沫若有过三次婚姻。故事我有点记不得了，反正传说中郭沫若除了三个妻子，还有几个情人呢？又喜欢去妓院嫖娼。记得二儿子郭博曾在记者面前这样评价他的父亲郭沫若：“对于家防抓取，突袭网提供内容，请查看原文。产品质量和性能历史回顾和统计数据（如有）；孩子呢？你知不知道孩子的内心比你更煎熬？他恨一切，恨爸爸、恨妈妈！恨不得没有爸爸、妈妈才好！他感觉自己被束缚，没自由，渴望冲出牢笼一样的家！无论他做什么，都与爸爸妈妈想的不一样，无论他怎么做，在爸爸妈防抓取，突袭网提供内容，请查看原文。安全注意事项、MSDS、特殊物料处理程序；雷军发布会上嘲笑OPPO低配高价。这个应该没有嘲笑吧，也就是发布会的时候，进行了一些数据对比，不算嘲笑吧。还有然而有很多人表示下一次依然用OPPO是为什么？依然用OPPO这可以说明，本身就是OPPO的防抓取，突袭网提供内容，请查看原文。小组成员技能；首先说一点，分分钟破百亿？这是谁提的问？几十亿有可能，而且很大程度是因为战狼2。张召忠是军事专家，到时候他如果能出演一个指挥官啥的那对电影肯定是有好处的，但是绝对不会夸张到破百亿，这也太无脑了！张召忠防抓取，突袭网提供内容，请查看原文。技能和仪器资源和程序；农村自建房也建议做干湿分离，因为农村建房一般面积都比较大，完全有条件做干湿分离。首先什么是干湿分离？简单的说就是把卫生间的浴室、马桶等和洗手台分隔开来。卫生间为什么要做干湿分离？因为干湿分离有以下优点防抓取，突袭网提供内容，请查看原文。时限；财务/成本。在购车时，总是希望能有足够多的配置，来表示自己的车高大上，这一心理也被销售员牢牢抓住。但等真到了实际生活中才发现，有的配置根本就用不到。小编接下来要举的这几个例子，大家看看有没有找到共鸣。1.大灯清洗防抓取，突袭网提供内容，请查看原文。当这些活动发生时，有必要及时地和准确地转移工艺知识、设备、物料到接收方。这回确保产品质量、法规和商业需求的达成。1.2.1.&&&&待转移的技术推荐车型：长安CS15指导价：5.39-7.39万长安CS15是长安汽车推出的一款全新小型SUV车型，于日正式上市，包括此后推出的自动挡车型，长安CS15共包含六款车型，其售价区间为5防抓取，突袭网提供内容，请查看原文。为了帮助评估和建立转移策略，SU需要准备待转移的技术的项目描述（包括合成路线、起始物料、试剂和催化剂）。大家好，fashion兔兔又和大家见面了，感谢题主的邀请，其实很多朋友已经说了很多很多关于阔腿裤的穿搭了，我今天还是说下自己的看法，好与不好，欢迎大家一起来探讨，让我们穿搭更完美。阔腿裤就是一种追求轻防抓取，突袭网提供内容，请查看原文。不同的开发阶段，待转移技术要收集的信息可能不同。从一个CMP转移一个第三阶段的工艺到另一个CMO的要求相对来说会很不一样，例如从研发环境到生产规模（放大）环境的转移时所进行的评估。小圆点是什么东西呢？汽车牌照第一个字母后头的小圆点是用稀土金属做好镶上去的，别小看这个小圆点，它可是有大用处的。它主要是由氧化钛、稀土金属、稀土金属有机配合物等掺杂压制而成。小圆点有三个作用：1、它是防抓取，突袭网提供内容，请查看原文。该描述可包括：京东的幼儿园都正式开张了，带小孩儿上班又何妨？据悉京东幼儿园不仅对员工子女学费全免，连奶粉和玩具也都不要钱！从此员工可以带娃上班。这是互联网巨头公司第一家，阿里巴巴、百度、腾讯三巨头的员工也只有羡慕的防抓取，突袭网提供内容，请查看原文。1）& 每一步都有说明的工艺流程图；蔡明，出生于北京，是一名中国表演艺术家，国家一级演员，共22次登上央视春晚表演小品，在近几年，蔡明更是频繁的出现在我们的视野里，给我们很多的好的印象。1.《天网恢恢》《天网恢恢》这部小品，是关于老人上防抓取，突袭网提供内容，请查看原文。2）& 物料/试剂的投料量和要求的化学计算法；危害:自己老家的小后山o种了速生桉树，本人经常计较着山水变化。从开种一年后，小山下有条小溪围着山的，里面的小鱼小虾小时候经常抓来吃，一年后别说鱼虾了，连蚊子都见不到。为什么呢:速生桉树的树叶和树枝落下防抓取，突袭网提供内容，请查看原文。3）& 试剂的投料顺序；说是当年做金华火腿的掌柜的，雇了长工看守腌制火腿的大缸。长工百无聊赖，又看着大量腌制中的火腿直流口水，无奈店家看的紧，入缸的火腿数目和出缸的数量要一一对应，于是就偷了外面的狗来解馋。一次长工偷了条狗，防抓取，突袭网提供内容，请查看原文。4）& 要求的特定条件（例如温度、湿度、时间和压力）；众所周知，怀孕生子是一个家庭当中最重要的事情，孕妇理应受到家庭的重点保护，要照顾好孕妇的生活饮食。在孕期饮食营养是否安全充足是会直接关系到胎儿发育的，因此一定要重视起来。其实，在孕期有很多不能食用的水防抓取，突袭网提供内容，请查看原文。5）& 每一个反应步骤的收率；一加还是挺强的，不过从种种的评测上看，索尼更胜一筹！下面是评测！IT之家6月26日消息，一加新“旗舰杀手”一加5近日可是出了不少风头，不仅在应用开启速度比拼中击败热门的三星S8和小米5，还把一直稳坐速防抓取，突袭网提供内容，请查看原文。6）& 化合物属性（如溶液pH值、物料的物理属性、粒径大小和粒度分布、水分和吸湿性、分配系数、溶解性、降解杂质谱）在国产手机中，vivo和OPPO算是属于同一类型的手机厂商，凭借高额的广告成本投入，结合线下销售渠道取得了巨大成功。其销量一度超越了小米、魅族这类互联网知名品牌。上半年时间里，这两家发布的最新机型vi防抓取，突袭网提供内容，请查看原文。7）& 历史工艺信息；题主的这个问题让我想到了几大电商被黑的历史事件：比如前几年的时候美国第二大团购网站LivingSocial就曾遭遇过黑客攻击，致使5000万用户资料外泄，但值得庆幸的是并未造成财务损失。不过当时Liv防抓取，突袭网提供内容，请查看原文。8）& 注册的起始物料的确定；楼主好，这个问题前几天我也回答过：如果让我选一只神奇宝贝，我选快龙哦！在我小学三年级的时候，我就曾幻想过，如果这个世界有神奇宝贝，选六只组一个队伍，我会选：快龙、可达鸭、鬼斯、卡比兽、妙蛙种子还有豪力防抓取，突袭网提供内容，请查看原文。根据转移所处的阶段，注册的起始物料可能比较重要。起始物料之前的步骤不需要按照CGMP执行，然而这个概念在本文中可能依然适用。2015年我和老公自驾从青藏线进藏，到安多住下时已是晚上九点多，放下行李就到街上想找点吃的，进到一家米线店老公直接又出来了说是店里的味他受不了，往回走时他打了一个摆子，到宾馆后就开始发烧，因为以前已进防抓取，突袭网提供内容，请查看原文。9）& CQA的确定；我的观点是，某个人有越轨行为，手机上一定有证据，但不让看手机不一定是出轨，只是心里有鬼，也许是不想让你担心的事，或者是怕你误会其实没有什么的人。其实，从平时的言行应感觉得出对方有没有三者，要学会察言观防抓取，突袭网提供内容，请查看原文。10）&&&&&&&&&&&&&基于历史信息或者QBD建立的允许的参数变化范围。1.2.2.&&&&生产水平的放大我想提醒各位，袁崇焕不是崇祯擅杀的。他是经过三司会审(大理寺，都察院和刑部)，明正典刑的。他的罪过在哪朝哪代都够得上杀头的。一个蓟辽督师挂兵部尚书虚衔不通过中央，不通知兵部，以议饷的名义骗同样官居一品的另一军区的负责人到会，并执尚方宝剑将其杀害(毛同样执尚方宝剑)。为什么这么做？就是为了跟黄台吉和谈来表达自己的诚意。而中央是明令禁止与后金做任何政治交易。中央政府对后金就一个字，剿。这擅杀大员，暗通防抓取，突袭网提供内容，请查看原文。当一个工艺从研发转移到生产，生产水平可能会随着工艺的转移而放大。这种情况下，为了适应生产放大，可能需要改装设备或者安装新设备。李小龙在我们中国甚至是世界一直都是一个传奇一般的人物。对于他人们也是带着无数个问号的。比如他的传奇人生到底是什么样子的？他到底经历了怎样的生活？他到底是怎么死的？他为什么能成为今天中国武术姐的一个标榜防抓取，突袭网提供内容，请查看原文。因此，生产使用的设备会受到所选放大原则的影响。一旦每个单元操作的放大的原则确定，就应该写进技术转移计划或者写进独立的技术转移方案/报告。经常从电视剧里看到空姐拖着箱包行走在候机楼中，看起来既光鲜、又神秘，最好奇的是箱子里面究竟放了些什么呢?从我朋友那了解到，在当天来回的短途飞行中，一个小箱子和一个小拎包是标准装备。先说说小拎包，这可是防抓取，突袭网提供内容，请查看原文。随着放大和控制原则的正式开发，技术转移小组应明确以下内容的要求：伏明霞为啥嫁给梁锦松，她亲口说出原因！说到伏明霞，几乎无人不知、无人不晓，她拿过4枚奥运金牌，是是中国著名跳水运动员，被称为“跳水女皇”，也被人称为中国跳水队“一姐”，篮球场上的詹姆斯被称为“詹皇”，防抓取，突袭网提供内容，请查看原文。数据收集：在数据历史上有详细的适当要求；最近中国科普博览邀请中国细胞生物学学会的方学贤老师，回答了《为什么自酿葡萄酒不能喝？》这个问题，收到了很多网友的质疑，大家都表示都在喝自酿酒也没什么太大问题。于是小编又咨询了方学贤老师，由于家庭酿制有防抓取，突袭网提供内容，请查看原文。仪器的关键性：可能基于相关工艺参数的关键性；又到了入手踝靴的季节了，筒志们你们激动嘛！此处应该配兴奋的搓搓手表情包，让我看到你们挥舞的双手～为什么大家对踝靴这么热爱，大概只有一个原因，因为它怀型啊！哪怕你穿最基本的T恤牛仔裤出门，只要选对一双适防抓取，突袭网提供内容，请查看原文。仪器的误差：可能基于控制要求（如pH）；首先得看你在哪里，比如:1你在亚洲中国等地那你最先思考的是应该躲在哪里，毕竟这里禁枪人口又太密集，好一点的刀具也没多少，况且咱们又不是啥主角什么的出门就能捡个三棱军刺的，但是菜刀之流的千万别要拿，那玩防抓取，突袭网提供内容，请查看原文。报警要求：可能基于工艺参数的关键性分类。在设备、仪器、控制要求方面进行正式的风险评估后，技术转移小组可以将放大原则或者设计原则整合进用户需求说明书（URS）。在实际操作中，URS是一种通用性文件，包含环境、健康和安全、GMP和其他的要求。URS会形成设备设计/制造/采购的基础。同时，可确定任何工艺设备的功能和设计标准。例如，一个生产用生物反应器或发酵器可能需要放大，随着容器体积的放大，一些因素，如体积溶氧系数（kLa）或生物反应器的单位体积功率输入，可能仍保持不变。如果kLa放大时保持不变，那么发酵器的气体供应能力则需要升级。同样的，根据选择的放大原则，可能要选择不同的反应器改进方式。1.2.3.&&&&控制原则和工艺放大原则一样，需要确定工艺中的每一个重要设备的控制原则。对于发酵罐，比如使用的溶解氧（DO）可能跟工艺有关，而且对于特定操作需要校正和优化。DO的控制可能通过串级控制来影响，搅拌速度的改变是响应DO改变的第一个变化。搅拌器的控制在流程上是“从属”与“主人”DO控制流程的。串级控制的另一个方式是简单的提高空气或氧气的喷射率。类似讨论的例子可以是很多生物过程使用的切向流过滤单元操作时横跨膜压差的控制。1.1.3.&&&&&控制策略如ICH Q10定义，控制策略是：源自于现行产品和工艺理解的一组规划过的控制，用于保证工艺性能和产品质量。这些控制可包括与原料药和药用物料和成分、设施和设备运行条件、过程控制、最终产品质量标准和监控和控制的相关方法和频次相关的参数和属性（6）。控制策略为整个产品生命周期提供了关键的管理方法。控制策略参与了产品从研发、技术转移、商业化生产到停止上市的整个过程。虽然不同阶段控制策略会不相同，但是核心目标是一样的：确保工艺性能和产品质量。可以将风险管理的原理应用于确定控制策略。从控制策略管理的角度，也应考虑风险的应用和人/技术/经济资源管理工具的应用。使用风险评估原理对生产可行性进行的常规分析应该在转移开始之前进行。可行性审核用于建立和更新工艺风险评估（以下章节介绍）和识别潜在生产挑战。风险分析也提供了工艺改进的建议，需要在生产限制和/或期望的利用策略中考虑（如收率或工艺时间目标）。鱼骨图（石川图）分析经常用于风险评估，通过列出原因和影响的方式来识别风险（图4.1.3-1.鱼骨图原理可以用于确定控制策略。来自CQA定义的鱼骨图中的影响产品质量会是负面的。鱼骨图中的原因分为6个主要方面（6个M）：1）& 机器（设备）；2）& 方法（文件）；3）& 物料；4）& 人；5）& 测量；6）& 环境。6个M将在下面详细描述。1.1.3.1.&&&&机器技术转移小组需要识别用于控制工艺关键参数（CPP）的关键设备。在RU的关键设备的操作范围需要核对，设备能否达到CPP的范围需要评估。任何评估中发现的缺陷应该作为风险评估的内容记录下来。在RU，设备运行确认应作为工艺验证的先决条件。在RU，预防性维护计划应该建立，为了一致性，可以参考SU的项目管理。如果转移是从研发到商业化生产场地，设备的可放大能力需要被评估。实验室或小试规模确定的关键工艺参数可能依赖于规模。商业化规模的接收方应该考虑工艺放大因素对CPP范围做出修改。，例如如果在研发批量上选择结晶釜搅拌转速作为CPP，就需要建立合适的商业化批量的转速范围。这应该基于各种因素的对比，比如对比中试和商业化批量的结晶釜的混合和剪切应力。1.1.3.2.&&&&方法需要检查来自SU的技术文件；描述的实际活动和指令应该互相一致，而且和法规注册也要一致。在RU文件之间的不一致或者差异和文件的难以执行应该在最初的风险评估总结报告中着重指出，应该在商业化生产前对风险进行纠正或评估。这些不一致会导致技术转移到RU之后产生操作上的困惑、不能保证产品质量或者与注册不符。如果SU是一个研发机构，一个研发历史报告（DHR）（记载着研发阶段产品控制策略建立的文件）可以作为技术转移的一部分供审核。RU应该根据DHR建立工艺流程图（PFD）、SOP等。SU应该审核关键技术文件以确保DHR里的信息是合适的。1.1.3.3.&&&&物料SU需要提供原料质量标准。如果转移了一个带有多个中间产品的API工艺，那SU需要提供所有中间产品的质量标准。SU需要保证现场文件列出的质量标准和注册标准一致。RU负责原料供应商的确认（除非双方的协议另有规定）。如果工艺从研发场地转移至商业化生产场地，在供应商确认过程中需要检查供应商的供应能力。应该指定原料的储存条件（包括中间产品），RU应当有原料相应的保存时间（有效期或复验期）。原料在地域或国家之间的运输限制应当予以考虑。由于海关清关原因获取这些原料可能发生延迟，因此储存条件可能暂时被改变。应该评估延迟和暂时性储存条件的改变对中间产品的质量的影响。1.1.3.4.&&&&人RU应清楚定义每个技术转移小组成员的角色和职责，确保商业化生产有足够的操作和支持人员。RU应建立培训或人员资质确认。在工艺验证前，需要有证据证明每个人员的培训已经完成。1.1.3.5.&&&&测量无论SU是否做了分析方法验证，RU在工艺验证前都应验证分析方法。要验证的分析方法包括用于常规样品的，比如中间产品和缓冲物，包括非常规样品的，比如与工艺相关的杂质的样品。取样计划，包括取样位置、取样量、取样方法、取样频率、样品处理都应该清楚的规定。用于检测过程控制参数的仪器应该经过确认。RU需要计算CPP的测量不确定度。当考虑了仪器的测量不确定度的时候这些信息用于建立操作目标以保证真实的CPP值在预定的限度内。1.1.3.6.&&&&环境应该评估RU是否易受自然灾害和最小化灾害影响的设计程度。这可能在RU建厂时就已经做过了。如果RU和SU的气候差异非常大，那么可能需要额外注意温湿度控制，特别是原料的储存和运输。1.1.3.7.&&&&可行性审核无论知识和TTP类型是否不同（例如公司内部或公司间，生产工艺从一个多用途部门到一个专用部门的转移），SU和RU小组都需要注意可行性分析和上面介绍的6个M。初步的可行性研究应该至少包括两地差距分析，对比SU和RU的生产工厂/部门。应识别潜在的会造成产品和工艺不符合既定质量标准的差距并识别纠正措施。分析的结果应被记录到一个受控的文件中，并被SU和RU还有项目经理批准。这个文件应该正式地说明RU重现转移工艺的生产的合适性。1.1.4.&&&&&设施设计/布局注意事项在非GMP设施内设计和开发生产技术是常见的，相对在GMP环境下，这更灵活、更具成本效益。因此，工艺可能从非GMP设施转移至GMP设施。1.1.4.1.&&&&从非GMP工厂转移到GMP工厂按法规指南，所有的GMP设施除了符合设施设计基本要素（如防虫防鼠、环境控制等），还必须符合特定的布局、设计和控制（如温度、压差、湿度）标准。工艺开发工作可在非GMP公用设施（比如使用工厂蒸汽代替工艺蒸汽，或者使用工厂空气代替洁净空气）的情况下开展。当这样的工艺从研发设施转移至GMP设施时，技术设施转移小组应检查在合适工艺步骤中使用合适的公用系统。RU可能会有一个政策指导GMP和非GMP公用系统的不同使用（如使用工厂蒸汽加热小部分非产品接触的部分作为清洁的一部分）。任何用于工艺的专用/特殊的设备，可能会在的设施指南范围之外，所以技术转移小组可能需要决定支持这些设备的合适的公用系统。1.1.4.2.&&&&新工厂建设如果转移活动包括了新工厂建设，RU应该起草一个类似于URS的文件，这个文件描述了满足工艺/产品质量标准的设施的特性，这个文件进而推动了设施的工程开发。有时候工艺转移，可以使用转移的文件来确定需求。这种方法通常会由于不完整的评估各种情况导致错误，因此，一个普遍的解决方法是从信息转移开始，经过深度地差距分析，然后决定这些文件是否足以支持那些需求。1.1.5.&&&&&工厂适用性报告工厂适用性报告（FFR）是在第2步和第3步中的关键可交付物，该可交付物有助于开发后期工艺和商业化工艺向商业化场地的转移。这些报告将工艺说明细化为工艺如何在现场实施的一个操作图。工艺范围、缓冲体积、柱体积、储罐分配、步骤持续时间是这些报告所包含的信息类型的例子。这些报告通常是由RU项目主题专家（比如商业化技术支持人员）起草，由SU项目主题专家（如生产、设施、供应链和质量人员）审核和批准。这些报告管理工艺的细节转化成批记录和溶液配制记录和作为工艺在设施内的流向指南。FFR可能包括工艺风险总结、原料安全风险以及适用于工厂活动的行动项目。FFR通常包含的其他信息:1）&&&&&&&&&&&&&通过单元操作和相关的工艺流程图详细描述的工艺，反映了商业化规模的操作和适用性考虑；2）&&&&&&&&&&&&&带有中控标准的取样计划，适用时；3）&&&&&&&&&&&&&工艺用到的原料和辅料的综合清单。4）&&&&&&&&&&&&&关于工艺适用性方面的差距/风险分析，包括新的主要设备或主要设备需要的改造、设备/设施的差距、管道在线清洁和在线灭菌的使用、新的物料或生产供应商和/或自动化差异。1.1.5.1.&&&&环境变量在既定的设施、环境变数通常控制在一定的误差内。然而，应该有一个评估涵盖潜在的、即使两地都在设定的限度内操作，设施差异可能对产品或要进行的测试存在的影响。评估应该建立在可获得的工艺信息或者已有的检测数据和对环境因素的敏感程度。以下是一些关于环境条件的例子，即使控制在设定误差内，也可能影响产品生产或检测：1）&&&&&&&&&&&&&湿度和温度：大部分设施都有温湿度控制，但是应该评估确定两地潜在的差异是否能影响产品的生产和检测。这个测试可包括超过一年的趋势以及允许的范围。2）&&&&&&&&&&&&&光：光的来源和类型应该评估。应该特别关注自然光的可能来源并比较RU的光源，因为他们影响有光敏感性的化合物。3）&&&&&&&&&&&&&压力：不用控制压力，但是当最终的剂型是液体、软膏、霜装填在易变性的容器内时，压力可能会造成不良的后果。一个低密度PR瓶子在海拔3000m处装填可能在0海拔处销售会有外观上的审美影响，反之亦然。1.1.5.2.&&&&病毒隔离生物提取产品如动物细胞提取（单克隆抗体从中国仓鼠卵巢细胞[CHO]）工艺的转移需要考虑病毒隔离对设施设计/布局的影响。CHO细胞是已知的内源性表达逆转录病毒类型的颗粒。虽然纯化方案中有清除病毒的专用步骤（灭活和去除），这些步骤直到纯化工艺的中途前可能不会发生。在这种情况下，应该采取一些措施隔离“病毒处理过的”工艺蒸汽和“没有病毒处理过的”的工艺蒸汽，特别是使用了开发的生产过程。技术转移小组应该考虑在处理过的和未处理过的工艺蒸汽暴露前（假如没有物理隔离或者无法做到彻底的封闭加工）启动一个特殊的灭菌步骤。1.1.5.3.&&&&支持实验室最后，也可考虑使用一个在现场支持实验室（可以是非GMP）来帮助解决问题和对生产工厂进行日常支持。在现场研发实验室开展的与批量无关的技术转移研究可以帮助生产人员和支持人员之间分享知识。这类支持工作的一个例子是评估或产生最差污染物用于工厂清洁验证研究。如果用于清洁验证的理论是用最坏的工艺污染物来证明在线清洗循环的效果，那么此物料可以来源于于现场的支持实验室。在技术转移（取代在生产工厂中产生大量的这种物料）早期产生于支持实验室的这种物料允许有足够的时间用于清洁循环的试验/研发。1.1.6.&&&&&文件转移技术转移对在SU提供的相关文件以及这些文件在RU的实施方面提出了挑战，尤其由于项目步骤的特性从研发到生产的转移。尤其在这些情况下，但适用于所有技术转让项目，从研发部门转出应该至少包括以下文件：产品关键质量属性杂质概况（杂质谱）质量标准（至少是原料药/制剂产品和包装材料）关键和非关键工艺参数及范围和被证明的可接受范围生产操作指南工艺相关活动的程序原料和辅助物料清洁程序己有的稳定性数据验证文件（至少无菌工艺和病原体清除验证报告）分析方法SOP工艺开发报告（如关键技术报告和工艺研发历史报告）以前的注册文件生产工艺流程图和说明分析方法和程序研发报告以下信息可能也需要提供给新的产品生产者：工艺杂质的去除病毒的清除工艺步骤的保持时间溶液和产品的混合时间色谱、过滤器和膜的寿命包装密封的研究描述返工或重加工数据原料、API 和细胞系的稳定性和产品直接接触的聚合物材料（相容性/泄漏）用于趋势分析的年度产品回顾。应该在从项目的一开始就必须设计一个路线图来确保项目的综合管理。SU和RU应一起起草管理整个项目的TTP计划。TTP计划的关键输入包括一个注册策略和一个差距分析（第5.7节）。这个阶段的输出包括一个最终的项目计划，该计划描述了活动、资源、日程表和项目风险评估。TTP 计划应驱动整个过程并通过以下内容的描述来确定策略方法：1)&& 转移的生产工艺2)&& 取样和检测步骤3)&& SU和RU的角色和职责4)&& RU的设备和设施5)&& 如果是从一个生产工厂到另一个生产工厂的转移，一个含有两地差异和/或不同的说明6)&& 文件需求7)&& 项目日程表，包括人员的角色和职责（甘特图在这里是有帮助的）8)&& 技术转移工具，包括模板9)&& 关键任务的备用计划以防项目因为不可预见的事故而延迟或者停止10)& 状态监控11)& 前后任务的关联性技术转移方案必须建立TTP的背景，包括内部的和外部的背景因素和使用哪个风险管理工具。外部环境可能包括竞争、财务、法规、法律、环境和文化方面。内部环境包括公司的方针和程序、系统、运营目标、人员培训和知识、现有的资源和文化。在转移中包括两个组长在内的所有管理人员应该同意并在项目计划上签字。项目转移委员会除外，其功能主要是顾问。用高层领导的节点审核来计划及其风险可见并提供进入下一个阶段的批准。1.2.&&&&&&阶段2：工艺准备这个阶段的目标是实现工艺、设备、自动化、设施、操作、检测的准备，以成功的执行工艺性能确认（PPQ）批次。调整活动要在为提供符合所有系统都有效地准备好来执行PPQ批次的工程批次的生产中完成。在RU的培训是这个阶段的关键目标。节点审核用于强调进入下一个阶段的依据，节点审核应包括成功实施PPQ批次的潜在风险的讨论。在评估和计划阶段的最后和TTP实施前，技术转移小组队会设定一个阶段/节点步骤。这个步骤的目的是确认工艺是否准备就绪、所有的关键项目是否都己经深入分析过、潜在的相关风险是否己经得到识别和适当的降低。评估的正式化和适当的受到转移活动影响的人员的培训是关键。因此，RU和SU现场需要有相应的程序。1.2.1.&&&&&工艺变更RU应通过其变更程序管理转移活动，应实施基本的风险管理分析来评估工艺对受影响部门的影响。然后RU应转化研发信息和程序（如详细的活动和批记录）和吸收工艺流程以通过建立特定的程序来适用于指定的部门。进行原料和辅助物料的分析以识别和确认合适的供应商和物料。风险管理方法也要应用到分类和评估旨在优化工艺本身的工艺变更的影响。在放大过程中工艺参数和设备可能会发生变化。RU需要有个程序来高效管理所有变更同时保持可追溯性。程序必须考虑任何递交到药政官方的注册文件及其需要修订的可能性。受影响的过程和设备包括：过滤区域媒介操作压力和流速工艺持续时间清洁溶液/程序和淋洗体积装置（如深度过滤时从滤壳到压滤机的变更）一次性容器相对于不锈钢容器工艺开发报告应详细描述支持任何变更的理论依据。在工艺研发期间使用良好文件规范和的实验设计（DOE）技术、在临床生产阶段使用GMP是支持这些变更的基础。插入新的步骤，或者修改工艺流程应该从质量和注册的角度仔细评估。当发生工艺重大变更时，转移应该暂停并重新进行转移适用性研究。1.2.2.&&&&&培训基于对RU的经验的评估，需要时SU应该提供工艺中特定步骤的手把手的培训。这个培训可能在SU工厂也可在RU 工厂进行。培训的类型和数量取决于步骤的复杂性和RU人员在特定步骤的操作经验。培训应分成两步：RU技术转移小组中管理TTP的成员（如RU负责人，生产部门负责人，工厂维护负责人和工程师）和其他关键人员（如生产部门或者维护部门的班组长）应该在SU的工艺中进行培训（如在岗学习、培训培训师）。己受培训人员应该为RU起草工艺相关的程序并给操作人员做培训。研发数据是开发新产品的研发阶段获取数据。它可能由来自于质量源于设计、CQA、质量标准、确保产品和工艺一致性的数据。这些数据传递工艺该如何实施、实施是否持续一致、和是否能确保药品或API的纯度、质量、安全性和有效性。研发数据是在分析方法、产品在研发阶段的检测、工艺的放大中获得的。按照压缩的上市时间的期望，在研发期间的工艺管理是非常关键的。因此合成、生产、控制活动的研发策略和里程碑日期需要用来支持产品研发的要求并应该在研发计划中描述。在工艺研发阶段，理解产品背景、设备、需要开发的参数和使用的操作时很重要的。研发阶段的数据是很关键的，因为这些数据证明药品的安全性和疗效与质量标准一致和确保研发和生产的一致性。从研发阶段来的数据是TTP从研发到生产的一部分，同时数据的范围在整个过程中会更新。应该在研发阶段确定关键工艺参数。这些参数建立与工艺稳定性一致的标准。关键是要确定像在 ICH Q8 里（R2）介绍的在这个范围内生产一个产品将导致产品符合特定的CQA或者己证明的可接受范围（当保持其他参数不变时）的范围。很多企业也建立日常操作范围，这些范围更窄和能识别调查的需要。为了评估风险和建立关键工艺参数，自上而下分析法如故障树分析可用于识别整个工艺中的关键子工艺。识别出的子工艺再通过FMEA识别根本原因和关键生产步骤。1.3.&&&&&&阶段3：TTP实施和确认在TTP实施期间，设备己经安装和确认，早期的实验室和车间生产试验己经实施，PPQ批次己经生产以证明生产的可靠。节点审核被主要用来评估PPQ批次的性能，包括工厂被成功批准后所带来的风险，必要时包括稳定性数据。正如前面讨论的，工厂和工艺的设计对转移的成功是至关重要的，应该由合适的技术转移小组队成员密切地监控。此外，己转移的“知道怎么做”应该作为放大评估或者己建立的工艺转移的基础，可组织新工厂和工艺以满足产品标准和工艺需求。研发科学家应参与这类活动。1.3.1.&&&&&可生产性审核在每一个工艺开发周期结束时，在生成批生产记录前实施详细的工厂和工艺适用性评估和生产信息回顾。这些代表了此TTP步骤的一个关键可交付结果。可生产性审核是一个研发阶段后期和在商业化生产场所进行商业化生产初期的首尾交接审核。这些审核由RU推进，由SU和RU工艺主题专家（SME，如商业化生产技术支持和工艺研发人员）联合单元SME（如厂房设施和工程人员）一起进行。可生产性审核在TTP早期的关键输出是设施设备差距分析和工艺变更的建议。复杂的工艺可能需要初步审核以识别交付时间长的设备和设施的改造。另一个可生产性审核的关键输出是记录计划。这个文件描述了适当阶段的SU和 RU共同批准的假设。可生产性审核文件也列出了SU计划的工艺目标和RU计划的设施改造和日程表。例如，这个文件列出了生产用生物反应器要达到的商业化浓度、色谱柱的次数和大小、生物反应器的周期时间。1.3.2.&&&&&分析方法转移分析检验方法是很好定义的并被原料、中间体、原料药或最终制剂产品的质量控制。分析控制方法应该在生产工艺前转移以确保产品的正确检测。SU应该准备以下信息来评估开展分析方法的风险分析：分析方法程序的详细描述分析方法验证报告以前的方法转移数据历史的方法性能信息用到的仪器的详细描述己产生的数据的例子（例如谱图和色谱图）RU应该审核这些信息并评估可能的差距（如缺少该类型方法的经验或者使用的仪器不同）。任何己识别的差距应由SU和RU评估失败的风险。在最初的方法评估之后，一个预先批准的方案将会准备好来描述要进行的实验。转移开展的方式有很多种。USP描述的方式类型的例子如下，但其他转移方式是可以接受的。使用的方法应该在风险评估期间被证明和评估（10）。对比测试：RU和SU共同对预先设定的一组样品进行分析，并对得到的结果进行综合分析。两个或更多实验室之间联合验证：SU把RU包括在验证小组内以取得实验数据的重复性。再验证：RU可以对方法开展再验证或部分验证。免予转移：在评估时，给定的方法不要求正式转移。USP章节包括了这种情况的例子，比如药典方法不要求从SU转移到RU。然而，RU要根据USP开展方法确认测试(11)。方法转移的其他研究设计由PDA技术报告第57号提供：生物技术产品的分析方法验证和转移。最终选择的方式应当根据方法的风险评估结果，并且这个选择应当有书面的合理性评价（12）。作为转移的一部分，用于转移而开展的实际检测需要被评估。开展的检测可能取决于实验室的经验、评估时决定的任何差距以及要转移的方法的本质。1.3.3.&&&&&监控1.3.3.1.&&&&微生物监控根据转移阶段和要转移的产品类型，微生物控制和监控的适用性要进行评估。微生物控制和监控的类型和范围（如无菌、内毒素、微生物负荷或容器/密封完整性测试）取决于生产工艺评估和微生物污染可能性以及最终产品支持微生物生长的能力。如果需要微生物监控方法，那么这些方法应当通过现场的方法验证从SU转移到RU。要对RU设施支持稳定性检测的能力或恰当的外包工作给第三方进行评估。对于药典微生物监控方法的执行，USP包含了开展要求的确认/验证的必需的步骤的描述。1.3.3.2.&&&&中间过程监控生产工艺的评估应当包括中间过程分析测试的要求。大部分步骤可能是明确的和受控的，然而有些步骤可能要求监控来确认反应完成或维持特定的工艺限度（如水分、反应程度和pH）。中间过程方法可能是关键属性的连续监控（如pH）或者可能是在单个时间间隔内进行（如水分或反应程度）。中间过程方法的要求和类型应该基于整体工艺评估的结果。对选定的中间过程控制分析方法，提供的信息等级和转移的要求会是不同的。评估应当确定要应用的方法的难度和方法的关键性。确定更为复杂和关键的方法在转移过程中可能要求额外的信息和评估。信息应包括执行方法的足够详细的描述。对更复杂的方法可能要求额外信息（如色谱分析）。中间过程控制分析方法不像转移质量控制分析方法那么严格，但应用于质量控制方法的原则也可用于中间过程控制方法。对每个方法进行分级可能是有用的，使用下面的标准来确定要求的转移程度：分析复杂程度：包括要求特定的学术或科学背景、广泛的仪器专业知识或影响分析结果的广泛的方法特性组合（pH被分类为简单方法，而HPLC含量方法被分类为复杂的）；产品专用或不依赖于产品：例如，pH的监控是不依赖于产品的方法，该结果不被化学物影响，而反应程度的含量检测是产品专用的；RU的经验：RU使用所要求的分析方法的历史。监控生产工艺的必要性也会面对基于准确的风险分析和工艺知识使用过程分析技术方法。根据现行的指南，过程分析技术是指“通过实时测量（如在过程中）原料和过程物料和工艺的关键质量和性能属性从而确保最终产品质量的一个设计、分析和控制生产的系统”（13）。过程分析技术当能够证明可以为传统的过程分析提供一个相当的有效的替代。1.3.4.&&&&&清洁验证TTP执行的一个重要部分是生产工艺使用的设备链和设施的清洁。清洁验证的目的是确保清洁程序的可靠性，这样可以减少日常分析监控。在生产过程中，如果是多品种共线生产，则原料药和制剂产品可能被其他原料药或制剂产品污染。在相关的原料药生产（如哺乳动物细胞）中还应该考虑病毒的隔离。充分的清洁程序是减少污染和交叉污染、暴露操作和环境影响带来的风险的基本要素。一旦清洁得到验证，可以执行风险评估来确定日常监控的水平是否得到减少。该评估必须考虑交叉污染的风险。分析方法应结合取样方法进行挑战以证明设备表面的回收率水平和结果的可重复性。擦拭或淋洗样品的分析测试应当在清洁验证研究开展前得到验证。转移工艺的单位应当提供己经最小化交叉污染的清洁程序的信息，包括：活性成分、辅料和载体的溶解性信息；活性成分的最小给药剂量；治疗分类和毒性评估；现有的验证过的清洁程序；清洁验证报告（化学和微生物）；使用的清洁剂（效力和不干扰检测活性成分残留的证据）；验证取样方法的回收率研究。应当建立产品残留限度，包括考虑起始物料的相关特性（如效能、毒性、溶解度、腐蚀性以及温度敏感性）、生产设备的设计和构造、清洁剂的使用及其残留以及淋洗程序等的基本依据。也可以对这些限度开展风险评估，其结果应当和RU分享。RU的质量部门对影响被转移的产品、工艺或方法的建筑、设备、公共设施和支持性系统应当有经过验证的清洁程序及维护保养程序。基于SU识别的产品残留信息，RU应当根据涉及的物料及其属性和给药剂量，决定自己的可操作的、可行的以及可确认的清洁验证限度。1.3.5.&&&&&工艺验证工艺验证是从工艺设计阶段到商业化生产的数据收集和评价。这些数据为一个工艺持续提供高品质产品的能力提供了科学证据。当技术转移至新建筑、新公司、新合作方等时，工艺验证是技术转移的一部分。成功的工艺验证取决于工艺研发阶段开发的可重复生产和可靠的工艺。工艺验证是一个TTP（4.14）的主要目标。成功的工艺验证使得法规批准注册和随后的商业生产得以进行。工艺验证应当在预先批准的有详细可接受标准的方案下执行并总结结果形成最终报告。工艺验证的策略始于第2步并在这个过程成功完成后正式启动验证小组。第2步成功的完成的可交付成果可以启动实际的工艺验证批次的生产并为注册准备总结这些批次的结果。第 4步的可交付成果包括工艺性能确认和持续工艺确认需要的要素。有关工艺验证的详细完整的阐述可参见PDA技术报告第60号-工艺验证：一个生命周期的方法（4）。1.3.5.1.&&&&工艺验证的组成TTP考虑到工艺验证生命周期的所有方面都是关键性的。在工艺验证时需要识别的关键项目有：工艺参数；关键工艺参数；中间过程控制；关键中间过程控制；工艺范围/限度；成功的工艺验证的更多前提条件包括：在阶段1、2和3的风险评估；总结参数分类依据和范围的工艺参数报告；生产设备及其自动化的确认和验证，包括相关的公用工程/设施；有效的生产程序；分析方法和仪器的验证和确认。对于老产品，历史数据的修订可以使用控制图、工艺能力和六西格玛方法。对于复杂的操作，可能要使用实验设计。1.3.5.2.&&&&工艺验证研究应当在工艺的每步、每个单元操作进行完全规模的持续生产研究。研究应证明工艺参数能保持在预定的设置点和限度以内，并且每步的产出是和预期一致的。这些研究应事先做并且记录要验证的批次数量。设备的验证应当通过RU在SU的协助下开展，特别注意审核确认方案。安装确认（IQ）的要求应当通过对所有要求的设备部件的确认和完整的机械分析来确定。这对新建的部门/工厂尤其重要。在做IQ、OQ和PQ前应进行系统正确组装的确认（试车）。1.3.5.3.&&&&要求的文件工艺验证要求的最小信息和/或文件有：根据检测的产品属性（根据风险评估1确定）己知的或期望的临床效果而制定的关键产品属性的定义。控制参数的分类（工艺“输入”），如一般、主要或关键。基于风险评估2和3的工艺研发和工艺表征研究提供了参数分类的依据。这些也给工艺验证研究设置了参数范围。关键控制点：可以应用控制并且可以减少或消除风险至一个可接受水平的点；中间过程控制：生产过程的检查可以监控工艺并允许在正常操作参数内调整以取得最大收率或商业效率；关键中间过程控制：生产过程的检查可以监控工艺并允许在特定限度内调节。这也可以包括环境控制。详细描述每个单元操作的工艺步骤的工艺流程图。总结了工艺参数分类和范围依据的工艺参数报告，包括关键工艺参数、中间过程控制和关键中间过程控制。有关化学、生物、物理和环境影响的潜在工艺危害的审核。环境、健康和安全团队应当和生产团队一起工作来去除或最小化识别的风险。双方应联合编写工艺验证报告和工艺验证主计划。工艺验证报告应该被质量部门批准，总结开展的特定检测及其结果和预定的可接受标准，并描述在研究期间发现的偏差。工艺验证主计划报告应当总结结果并给出整体上一个工艺是否得到验证（4.14）的结论。1.3.6.&&&&&阶段性总结报告阶段性总结报告可以吸取生产批得到的教训，并且在后续的法规注册或工艺历史分析要参考时是有用的基础报告。1.3.7.&&&&&持续监控一旦确定策略，应当安排定期会议来管理项目时间表。确定所有活动及负责者并保持过程的可视化。所有会议的议程和会议纪要应该被保存。这些会议确保文件在议定的时间内得到审核和批准，并且向相关方包括QA、生产和研发部门提供日常更新。1.3.8.&&&&&CGMP的应用TTP项目的容易程度取决于研发阶段和现行GMP的应用水平。着眼于有日益增加的CGMP期望的生产批的工艺转移必须满足工艺自身的某些步骤改进的要求。在欧盟cGMP对临床实验药品生产有专门的附录（15）。在这种情况下，变更控制程序应考虑这方面潜在的更高GMP期望的要求。在开发后期（临床研究第2或3期）生产的产品应当应用几乎完整的CGMP。这样，从临床生产阶段向完全商业规模转移时应当按商业场所间转移来管理。TTP活动和宏观活动的组织在这个过程仍然是有效的并仍需被考虑。1.4.&&&&&&阶段4：注册和生产注册文件完成并递交至法规机构并启动日常商业化生产。在这个阶段事后评估是一个重要活动，是驱动技术转移业务过程的持续改进的方法。在前期阶段的风险顺序可根据风险控制的实施结果来修改。最终的节点审核完成后可以解散技术转移小组。1.4.1.&&&&&工艺放大开发至商业化生产之间的技术转移通常包括放大活动并且要求注意工艺和产品要求。出于这个原因，初步评估和差距分析步骤需要考虑SU和RU之间在这方面的关键不同。即使转移一个成熟的商业化工艺，研发部门的参与通常是很好的。TTP产生后立即完成强有力的监管和质量符合性评估以便评价对法规注册的影响。变更管理甚至被视为更关键，因为项目本身在工艺放大时有不可避免的变更。要建立恰当的跟踪这些变更的程序，并且在项目结束时颁发的报告应当总结这些变更的原因和项目过程中做出的决定的科学依据。在放大过程完成和验证后，监控步骤在正确评估在项目中采用的变更的可重复生产性和一致性中承担了关键的角色。年度或半年度确证步骤建议用来检测需要结果的趋势和强调需要实施的任何活动。1.4.2.&&&&&生产批的监控接下来SU和RU要在一段时间或一定批次内进行严格的生产批的监控跟踪。这发生在业务流程中注册许可和商业化生产阶段。跟踪期之后，技术转移人员应当起草技术转移报告，描述RU是否有能力重现达到预期质量标准的技术。报告的批准应当正式声明RU完全接收了被转移技术的责任。在RU生产的一些预定数量的批也要进行稳定性研究。建议开展SU的历史数据和RU的初期/跟踪数据的统计比较，突出显示任何不同数据的趋势或分布。1.5.&&&&&&阶段5：项目结束取得批文后，技术转移用专门的文件正式结束（如技术转移报告）。应当总结项目进行的主要任务、里程碑和对原计划变更。描述得到的教训并深入分析以便将来改进提供有力的背景。并且在这个项目阶段需要建立一个确认计划，用于持续监控转移的技术。这个阶段以TTP的目标和目的结束而开始。这个阶段应当识别和交流有形的或无形的利益，使得企业能预防问题并建立防止意外的计划来提高将来的项目。此结束阶段包括对组织风险管理决策的适宜性和风险承受能力的确认。事实上，根据项目计划阶段作的评估，潜在的风险得到识别，建立消除计划并随后执行。作为项目结束步骤的一部分，措施的有效性要进行评估。用于风险的界定的同样方法（如 QRM 工具，见第5.0节）可在降低措施结束时用于重新计算风险指数（RPN）。如果整改措施是成功的，那么技术转移可以认为正式完成并结束。应生成总结报告，包括有关非GMP如开发和实验室小试）和GMP生成活动的信息，如下：工艺概况过程控制和原料药放行和表征数据；设备列表；关键/重大偏差；学习到的教训；技术转移度量；技术策略文件中的所有可交付成果的结果；过程时间表的确认。运营团队应签署技术转移方案和报告。RU签署报告意味着接受执行被转移技术的责任以及跟踪期的结论。议定的整改措施的执行可以被视为跟踪周期的一部分，并得到SU和RU的监督。技术转移技术指南（中文版）（1）
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