根据有向寻查法优化铁路线路平面位置--《铁路航测》1980年04期
根据有向寻查法优化铁路线路平面位置
【摘要】：正 铁路定线属于最复杂的多方案课题,其定形和解都相当困难。对于确定某一线路平面位置的地形纵断面课题,在技术方面是可以顺利解决的,尤其是根据数字地面模型,采用电子计算机定线。以电子计算机为基础的定线自动化,实际上在可行的时间内就能研究和比较大量的线路
【关键词】：
【正文快照】：
铁路定线属于最复杂的多方案课题,其定形和解都相当困难。对于确定某一线路平面位置的地形纵断面课题,在技术方面是可以顺利解决的,尤其是根据数字地面模型,采用电子计算机定线。 以电子计算机为基础的定线自动化,实际上在可行的时间内就能研究和比较大量的线路方案,并由此来
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四苯基铁卟啉仿生催化丙烯环氧化合成环氧丙烷的研究
合成了四苯基铁卟啉并用于催化丙烯环氧化合成环氧丙烷,考察了共还原剂种类、催化剂浓度、共还原剂用量、反应时间、反应温度、反应压力对实验的影响.该反应适宜的条件为1.74 ×10-5 mol/L催化剂TPPFeⅢ C1;1.31×10-4mol/L助催化剂3-吲哚乙酸;共还原剂丙烯醛,n(正丁醛):n(丙烯)=1:1.2;溶剂二氯甲烷,n(二氯甲烷):n(丙烯)=15.45;反应温度98℃;反应压力1.65 MPa;反应时间1.8h.在该条件下,丙烯的转化率为35.04％,环氧丙烷的收率和选择性分别达34.28％和97.83％.
ZHAO Meng-qi
YE Qi-liang
TIAN Heng-shui
作者单位：
华东理工大学化工学院,上海,200237
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万方数据电子出版社USE OF 3-AMINO-1-PROPANESULFONIC ACID AND DERIVATIVES THEREOF IN MANUFACTURE OF MEDICAMENTS FOR TREATMENT OF CARDIOVASCULAR AND CEREBROVASCULAR DISEASES OR NEURODEGENERATIVE DISEASES
WIPO Patent Application WO/
The present invention provides a use of 3-amino-1-propanesulfonic acid and derivatives thereof in manufacture of medicaments for the treatment of cardiovascular and cerebrovascular diseases or neurodegenerative diseases. 3-amino-1-propanesulfonic acid and derivatives thereof are useful for brain ischemia, senile dementia, myocardial ischemia and hypertension.
Inventors:
DING, Hong (No.8 Jiangwang Road, Jianghan Economic Development ZoneWuhan, Hubei 3, 430023, CN)
WU, Shuangchan (No.8 Jiangwang Road, Jianghan Economic Development ZoneWuhan, Hubei 3, 430023, CN)
YUE, Yuan (No.8 Jiangwang Road, Jianghan Economic Development ZoneWuhan, Hubei 3, 430023, CN)
LI, Jian (No.8 Jiangwang Road, Jianghan Economic Development ZoneWuhan, Hubei 3, 430023, CN)
Application Number:
Publication Date:
02/20/2014
Filing Date:
08/06/2013
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WUHAN WORLDNER UNITED PHARMACEUTICAL CO. LTD. (No.8 Jiangwang Road, Jianghan Economic Development ZoneWuhan, Hubei 3, 430023, CN)
International Classes:
A61K31/185; A61K9/08; A61K9/20; A61K9/48; A61K31/255; A61P9/00; A61P9/10; A61P9/12; A61P25/28
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BEIJING HUIZE INTELLECTUAL PROPERTY LAW LLC (ZHANG, JinA18, Horizon International Tower,No.6, Zhichun Road, Haidian District, Beijing 8, 100088, CN)
权利要求书
1、 3-氨基 -1-丙垸磺酸在制备治疗心脑血管或神经退行性疾病的药物中的应用。
2、 3-氨基 -1-丙垸磺酸在制备治疗脑卒中、 心肌缺血、 高血压或神经退行性疾病的 药物中的应用。
3、 根据权利要求 2所述的 3-氨基 -1-丙垸磺酸在制备治疗脑卒中、 心肌缺血、 高血 压或神经退行性疾病的药物中的应用， 其特征在于， 所述药物为有效剂量的 3-氨基 -1- 丙垸磺酸与药用载体的组合物。
4、 根据权利要求 2或 3所述的 3-氨基 -1-丙垸磺酸在制备治疗脑卒中、 心肌缺血、 高血压或神经退行性疾病的药物中的应用， 其特征在于， 所述药物为注射制剂。
5、 根据权利要求 2或 3所述的 3-氨基 -1-丙垸磺酸在制备治疗脑卒中、 心肌缺血、 高血压或神经退行性疾病的药物中的应用， 其特征在于， 所述药物为口服制剂。
6、 3-氨基 -1-丙垸磺酸衍生物在制备治疗心脑血管或神经退行性疾病的药物中的应 用。
7、 根据权利要求 6所述的 3-氨基 -1-丙垸磺酸衍生物在制备治疗心脑血管或神经退 行性疾病 征在于， 所述 3-氨基 -1-丙垸磺酸衍生物为：
其中 分别为氢、 卤素、 C^Cu)的垸基、 C3?C6的芳香基、 杂环、 羟基、 巯基、 C^d。的垸氧基、 C3?C6的环垸氧基、 C3?C6芳香氧基、 杂环氧基、 羧基、 氨基、 C^do垸氨基、 C3?C6的环垸氨基、 C3?C6的芳香氨基、 杂环氨基、 C^do的氨基酸酯、 C Cn)的取代氨基酸、 Crdo的肽链或 Crdo的垸酰基中的一种；
为氢、 金属原子、 C^CKJ的垸基、 C3~C6的芳香基、 杂环或 C广 C1()的垸基酮中 的一种；
n为 1~10的整数。
8、 根据权利要求 7所述的 3-氨基 -1-丙垸磺酸衍生物在制备治疗心脑血管或神经退 行性疾病的药物中的应用， 其特征在于， 所述杂环为 C3~C8的芳杂环基或取代的 C3~C8 的芳杂环基， 其中所述杂环的杂原子选自 N、 S或 0中的一种；
所述杂环氧基为 C3?C8的芳杂环氧基或取代的 C3?C8的芳杂环氧基， 其中所述杂环 的杂原子选自 N、 S或 0中的一种；
所述杂环氨基为 C3?C8的芳杂环氨基或取代的 C3?C8的芳杂环氨基， 其中所述杂环 的杂原子选自 N、 S或 0中的一种；
所述金属原子为钠、 镁、 钙、 钾、 锂、 铝或铁中的一种。
9、 3-氨基 -1-丙垸磺酸衍生物在制备治疗脑卒中、 心肌缺血、 高血压或神经退行性 疾病的药物中的应用。
10、根据权利要求 9所述的 3-氨基 -1-丙垸磺酸衍生物在制备治疗脑卒中、心肌缺血、 高血压或神经退行性疾病的药物中的应用， 其特征在于， 所述药物为有效剂量的 3-氨基 -1-丙垸磺酸衍生物与药用载体的组合物。
11、 根据权利要求 9或 10所述的 3-氨基 -1-丙垸磺酸衍生物在制备治疗脑卒中、 心 肌缺血、高血压或神经退行性疾病的药物中的应用，其特征在于，所述药物为注射制剂。
12、 根据权利要求 9或 10所述的 3-氨基 -1-丙垸磺酸衍生物在制备治疗脑卒中、 心 肌缺血、高血压或神经退行性疾病的药物中的应用，其特征在于，所述药物为口服制剂。
Description:
3-氨基 -1-丙烷磺酸及其衍生物在制备治疗心脑血管或神经退 行性疾病的药物中的应用
本发明涉及 3-氨基 -1-丙垸磺酸及其衍生物的应用， 具体来说是涉及 3-氨基 -1-丙垸 磺酸及其衍生物在制备治疗心脑血管或神经退行性疾病的药物中的应用。
心脑血管疾病是一种严重威胁人类， 特别是 50岁以上中老年人健康的常见病， 即 使应用目前最先进、 完善的治疗手段， 仍有 50%以上的脑血管意外幸存者生活不能完全 自理。 全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达 1500万人， 居各种死因首位。 心脑血 管疾病已成为人类死亡病因最高的头号杀手， 占每年总死亡病因的 51%。 而幸存下来的 患者有 75%不同程度地丧失劳动能力， 40%重残。 故而研发出一种可以防治心脑血管疾 病的药物具有重大意义。
针对现有技术的不足，本发明提供 3-氨基 -1-丙垸磺酸在制备治疗心脑血管或神经退 行性疾病的药物中的应用。
本发明进一步提供 3-氨基 -1-丙垸磺酸在制备治疗脑卒中、心肌缺血、高血压或神经 退行性疾病的药物中的应用。
优选地， 其中所述药物为有效剂量的 3-氨基 -1-丙垸磺酸与药用载体的组合物。 优选地， 其中所述药物为注射制剂。
优选地， 其中所述药物为口服制剂。
本发明还提供 3-氨基 -1-丙垸磺酸衍生物在制备治疗心脑血管或神经退行性疾病的 药物中的应用。
优选地， 其中所述 3-氨基 -1-
其中 分别为氢、 卤素、 C广 C10的垸基、 C3?C6的芳香基、 杂环、 羟基、 巯基、 C^d。的垸氧基、 C3?C6的环垸氧基、 C3?C6芳香氧基、 杂环氧基、 羧基、 氨基、 C^do垸氨基、 C3?C6的环垸氨基、 C3?C6的芳香氨基、 杂环氨基、 C^do的氨基酸酯、 CH^o的取代氨基酸、 CH^o的肽链或 CH^o的垸酰基中的一种； R5为氢、 金属原子、 Crdo的垸基、 C3~C6的芳香基、 杂环或 C^CH)的垸基酮中的一种；
n为 1~10的整数， 当 n=3 , 、 R2、 R3、 都为氢时为 3-氨基 -1-丙垸磺酸。
优选地， 其中所述杂环为 C3?C8的芳杂环基或取代的 C3?C8的芳杂环基， 其中所述 杂环的的杂原子选自 N、 S或 0中的一种； 所述杂环氧基为 C3~C8的芳杂环氧基或取代 的 C3?C8的芳杂环氧基， 其中所述杂环的杂原子选自 N、 S或 0中的一种； 所述杂环氨 基为 C3?C8的芳杂环氨基或取代的 C3?C8的芳杂环氨基,其中所述杂环的杂原子选自 N、 S或 0中的一种； 所述金属原子为钠、 镁、 钙、 钾、 锂、 铝、 铁中的一种。
本发明进一步提供 3-氨基 -1-丙垸磺酸衍生物在制备治疗脑卒中、心肌缺血、高血压 或神经退行性疾病的药物中的应用。
优选地， 其中所述药物为有效剂量的 3-氨基 -1-丙垸磺酸衍生物与药用载体的组合 物。
优选地， 其中所述药物为注射制剂。
优选地， 其中所述药物为口服制剂。
本发明经静脉注射给予 3-氨基 -1-丙垸磺酸 50mg/kg、 牛磺酸（有文献报道治疗脑卒 中有效） 50mg/kg、 依达拉奉（临床用抗脑卒中药物） 6mg/kg, 釆用脑中动脉阻断法制 备脑缺血大鼠模型， 于缺血后 2小时， 一次给予上述药物，釆用 6分法进行行为学评分。 于 24h后， 处死动物， 取脑， TTC染色后， 梗死体积（梗死体积用 [(VC-VL)/ VC]表示, VC是对照半球体积， VL是损伤半球非梗死体积）。
结果可见，未给药的脑缺血大鼠，梗死体积 0. ,行为学评分为： 3.33±0.51； 给予 50mg/kg 3-氨基 -1-丙垸磺酸， 梗死体积 0.,行为学评分为： 1.214±0.118； 给予 50mg/kg 牛磺酸，梗死体积 0.,行为学评分为： 2.223±0.124；给予 6mg/kg 依达拉奉， 梗死体积 0. , 行为学评分为： 2.244±0.127。 表明 3-氨基 -1-丙垸磺 酸可改善脑卒中， 且作用明显优于同等剂量的牛磺酸和其他现有文献报道的化合物或现 有临床使用药物。 且 3-氨基 -1-丙垸磺酸的毒性低， LD50 (半数致死量） 为 3.5g。 且高 牛磺酸比牛磺酸具有更好的脂溶性， 能更好的透过血脑屏障， 且高牛磺酸的水溶性满足 一般制剂要求。
本发明提供了 3- 疗脑卒中的药物中的应用。
3-氨基 -1-丙垸磺酸乙酯
给药组腹腔注射给予 3-氨基 -1-丙垸磺酸乙酯 25mg/kg,牛磺酸 25mg/kg, 6mg/kg依 达拉奉。 假手术组与模型组分别给予等容积的生理盐水。 于栓塞后 2h, —次性给予。
结果可见，未给药的脑缺血大鼠，脑梗死体积 0.,行为学评分为： 3.5±0.52； 给予 25mg/kg 3-氨基小丙垸磺酸乙酯，梗死体积 0.086±0.014,行为学评分为： 2.43±0.05； 给予 25mg/kg牛磺酸，梗死体积 0.156±0.042,行为学评分为： 2.78±0.07；给予 6mg/kg依 达拉奉， 梗死体积 0. , 行为学评分为： 2.244±0.127。 表明 3-氨基 -1-丙垸磺酸 乙酯可改善脑卒中。
本发明也提供了 3- ( 2,2,2-三氟乙酰） 氨基 -1-丙垸磺酸在制备治疗老年痴呆的药物 中的应用。
3- ( 2,2,2-三氟乙酰） 氨基 -1-丙垸磺酸
本发明经口给予： 3- ( 2,2,2-三氟乙酰）氨基小丙垸磺 50mg/kg, 加兰他敏 lmg/kg, 连续 7天后。 除正常组外， 其余各组釆用东莨菪碱（2mg/kg )腹腔注射造成小鼠记忆障 碍模型。 注射后 15分钟， 开始进行水迷宫训练与测试， 连续 3天， 每只小鼠每天训练 4 次 （包括 4个象限入水点） ， 且将小鼠引至平台后在平台上停留 10min。
结果可见， 水迷宫实验结果， 与正常组相比， 模型组给予东莨菪碱后， 小鼠的潜伏 期明显延长 （112.8±21.8 80.9±20.4 ), 东莨菪碱成功复制小鼠学习记忆障碍； 经药物 治疗后， 3- ( 2,2,2-三氟乙酰） 氨基 -1-丙垸磺酸组和加兰他敏组均明显缩短小鼠的逃避 潜伏期（ 112.8±21.8 ra 83.9±20.1 V5 85.2±24.4 ),且与正常组比较差异无显著性； 3- ( 2,2,2- 三氟乙酰） 氨基 -1-丙垸磺组与加兰他敏组比较， 小鼠的逃避潜伏期差异无显著性。
本发明还提供了 N- 心肌缺血的药物中的应用。
N-乙基 -3-氨基 -1-丙垸磺酸
本发明经口给予： N-乙基 -3-氨基小丙垸磺酸 50mg/kg, 普萘洛尔 40mg/kg, lh后各 大鼠腹腔注射水合氯醛麻醉。 连接成都泰盟仪器的 BL420生物信号釆集系统， 描记 II 导联心电图。 除正常组外， 其余各组釆用垂体后叶素（0.35u/kg )静脉注射造成大鼠心 肌缺血模型。 分别描记每只大鼠缺血前 II导联心电图并连续描记， 计算缺血后 15 , 30S, 1 , 2, 3 , 4, 5min T波变化百分率。 T波变化率= (缺血后 T波峰值一缺血前 T波 峰值） /缺血后 T波峰值 xl 00 %。
结果可见， 模型组大鼠注射垂体后叶素后 T波即刻明显抬高， 30 s时达到高峰， 即 出现第 1期心电图变化， 于注射垂体后叶素 30 s出现 T波低平、 双相、 倒置， 心率减 慢， P— R及 Q-T间期延长等第 2期心电图变化。 普萘洛尔组及 N-乙基 -3-氨基 -1-丙垸 磺酸均能对抗垂体后叶素引起的大鼠第 1期和第 2期的心电图变化， 与模型组比较差异 有非常显著性意义 (P&0.01)。
本发明还提供了 3-氨基 -N-甲基 -1-丙基磺酰胺在制备治疗高血压药物中的应用。
3-氨基 -N-甲基 -1-丙基磺酰胺 雄性 SD大鼠 32只被随机分为正常对照组、 模型组、 3-氨基 -N-甲基 -1-丙基磺酰胺 组和硝苯地平组， 对照组自由进食、 饮自来水， 模型组及各给药组自由进食， 饮 10% 蔗糖 /自来水。 正常组及模型组每天腹腔注射生理盐水， 给药组分别腹腔注射对应 3-氨 基 -N-甲基- i -丙基磺酰胺 50mg/kg、 硝苯地平 2mg/kg。 历时 6周， 期间每周用成都泰盟 BP-6动物无创血压测量系统测定三组动物的收缩期血压 （SBP ) , 该方法测定的 SBP 与颈动脉插管直接测得的结果有较好的有效性和相关性 (r=0.94. P&0.O5)。
结果可见： 模型组， 高糖摄入可使 SD大鼠产生胰岛素抵抗和高胰岛素血症， 诱导 钠水潴留， 进而引起血压升高。 而 3-氨基 -N-甲基 -1-丙基磺酰胺组给予 3-氨基 -N-甲基 -1-丙基磺酰胺后， 阻止了大鼠高血压的产生， 且与阳性对照组相比无显著性差异。 表 明， 3-氨基 -N-甲基 -1-丙基磺酰胺可防治高血压。
图 1为 3-氨基 -1-丙垸磺酸对缺血大鼠脑梗死的保护作用。
图 2为 3-氨基 -1-丙垸磺酸乙酯对缺血大鼠脑梗死的保护作用。
图 3为 3- ( 2,2,2-三氟乙酰） 氨基 -1-丙垸磺酸对老年痴呆小鼠记忆改善作用。
图 4为 N-乙基 -3-氨基 -1-丙垸磺酸对心肌缺血保护作用。
图 5 为 3-氨基 -N-甲基 -1-丙基磺酰胺对高血压大鼠降压作用。
具体实施方式
以下列举较佳实施例并配合附图详细说明于后。
尤其优选的本发明化合物包括其中 n=3时， 和 R5 如下面表格所示的化 合物，
668080/CT0ZN3/X3d 請 ?0Ζ OAV 3/X3d 請 ?0Ζ OAV
3/X3d 請 ?0Ζ OAV
668080/CT0ZN3/X3d ?0Ζ OAV
668080/CT0ZN3/X3d ?0Ζ OAV
668080/Cl0ZN3/X3d 請 ?ΟΖ OAV H H H H 8 0
H H H H LL
3/4 。\ yO%
丫 H H H H 9L 〇
3/4 ο ^ ^。 H H H H L
H H H H PL
3/4 。\ yO%
丫 H H H H ?L 〇
H H H H 69
3/4 。ν^/腿
H H H H 89
668080/CT0ZN3/X3d 請 ?ΟΖ OAV 79 H H H H
80 H H F H
实施例 81: 3-氨基 -1-丙垸磺酸组合物由 100g3-氨基 -1-丙垸磺酸加注射用水至 1升, 分装 500支。 制备方法为： 取注射用水， 加入 EDTA-2Na0.5g, 加入 100g3-氨基小丙 垸磺酸溶解， 分次加入碳酸氢钠粉末 24g, 搅拌至完全溶解， 调节 pH至 5.8 ~ 6.2。 灭菌 分装， 每支含 3-氨基 -1-丙垸磺酸 200mg。
实施例 82: 3-氨基 -1-丙垸磺酸组合物由 100g3-氨基 -1-丙垸磺酸、纤维素 500g制成 1000片。 制备方法： 3-氨基 -1-丙垸磺酸与纤维素制粒， 然后压片或者灌装胶囊， 每粒 (片）含 3-氨基 -1-丙垸磺酸 100mg。
实施例 83: 3- (2,2,2-三氟乙酰）氨基 -1-丙垸磺酸组合物由 100g3-(2,2,2-三氟乙酰） 氨基 -1-丙垸磺酸加注射用水至 1升， 分装 500支。 制备方法为： 取注射用水， 加入 EDTA-2Na0.5g, 加入 100g 3- ( 2,2,2-三氟乙酰） 氨基小丙垸磺酸溶解， 分次加入碳酸 氢钠粉末 12g, 搅拌至完全溶解， 调节 pH至 5.8~6.2。 灭菌分装， 每支含 3- ( 2,2,2-三 氟乙酰） 氨基 -1-丙垸磺酸 200mg。
实施例 84: 3- (2,2,2-三氟乙酰）氨基 -1-丙垸磺酸组合物由 100g3-(2,2,2-三氟乙酰） 氨基 -1-丙垸磺酸、 纤维素 500g制成 1000片。 制备方法： 3- (2,2,2-三氟乙酰）氨基 -1- 丙垸磺酸与纤维素制粒， 然后压片或者灌装胶囊， 每粒（片）含 3- (2,2,2-三氟乙酰） 氨基 -1-丙垸磺酸 100mg。
实施例 85: 3-氨基 -1-丙垸磺酸脂质微球注射液,按 3-氨基 -1-丙垸磺酸 0.8%、 注射用 卵磷脂 2.3%、 注射用大豆油 6%、 注射用中链脂肪酸 6%、 甘油 2%、 吐温 -800.2%、 油酸钠 0.04%、注射用水加至 100%的质量配比制成。具体制备方法：将注射用甘油 2%、 油酸钠 0.04%分散于适量注射用水中。 75°C搅拌至全部溶解， 水相调节 pH至 6.5; 加入 3-氨基 -1-丙垸磺酸至由大豆油、 中链脂肪酸组成的混合油相中， 80°C下加热搅拌 30min, 然后通过 0.22μηι的微孔滤膜除去杂质， 获得澄清的初次油相后加入磷脂， 80°C下加热 搅拌， 缓慢加入水相中， 搅拌 lO 所得初乳以盐酸溶液调节 pH至 6.5, 注射用水稀 释定容至处方量， 转移至高压均质机中， 20°C下， 70MPa压力均质 6次； 装瓶， 封罐氮 气， 100°C旋转水浴灭菌 30min, 冰水浴迅速降温即得。
实施例 86: 3-氨基 -1-丙垸磺酸组合物由 100g 3-氨基 -1-丙垸磺酸乙酯加注射用水至 1升， 分装 500支。 制备方法为： 取注射用水， 加入 EDTA-2Na0.5g, 加入 100g3-氨基 -1-丙垸磺酸乙酯溶解， 分次加入碳酸氢钠粉末 24g, 搅拌至完全溶解， 调节 pH在 5.8 ~ 6.2。 灭菌分装， 每支含 3-氨基 -1-丙垸磺酸 200mg。
实施例 87: 3-氨基 -1-丙垸磺酸乙酯组合物由 100g 3-氨基 -1-丙垸磺酸乙酯、 纤维素 500g制成 1000片。 制备方法： 3-氨基 -1-丙垸磺酸与纤维素制粒， 然后压片或者灌装胶 囊， 每粒（片）含 3-氨基 -1-丙垸磺酸乙酯 100mg。
实施例 88: 3-氨基 -1-丙垸磺酸乙酯脂质微球注射液,按 3-氨基 -1-丙垸磺酸乙酯 0. 8 %、 注射用卵磷脂 2.0 %、注射用大豆油 6 %、注射用中链脂肪酸 6 %、甘油 2 %、 吐温 -80 0.2 %、 油酸钠 0.03 %、 注射用水加至 100 %的质量配比制成。 具体制备方法： 将注射用甘 油 2%、 油酸钠 0.03%分散于适量注射用水中。 75 °C搅拌至全部溶解， 水相调节 pH至 6.5； 加入 3-氨基 -1-丙垸磺酸乙酯至由大豆油、 中链脂肪酸组成的混合油相中， 80°C下 加热搅拌 30min, 然后通过 0.22μηι的微孔滤膜除去杂质， 获得澄清的初次油相后加入 磷脂， 80°C下加热搅拌， 缓慢加入水相中， 搅拌 lO 所得初乳以盐酸溶液调节 pH 至 6.5 , 注射用水稀释定容至处方量， 转移至高压均质机中， 20°C下， 70MPa压力均质 6次； 装瓶， 封罐氮气， 100°C旋转水浴灭菌 30min, 冰水浴迅速降温即得。
实施例 89: 本实施例选择 3-氨基 -1-丙垸磺酸作为抗脑卒中的药物， 通过建立脑缺 血动物模型， 探讨 3-氨基 -1-丙垸磺酸对脑缺血的保护作用， 并测定其静脉注射的 LD50 (半数致死量） 旨在选择一种疗效确切、 毒性小的抗脑卒中药物。
材料与方法
药品及试剂 3-氨基 -1-丙垸磺酸： 上海毕得医药科技有限公司， 批号， %； 水合氯醛： 国药集团化学试剂有限公司， T.5%； TTC(2,3,5-氯化三 苯基四氮唑)： Sigma公司提供， T8877-25G, 95%； 牛磺酸： 国药集团化学试剂有限公司， F; 乙醚等试剂均为巿售分析纯试剂。 依达拉奉， 吉林省博大制药有限责任公 司， YBH , 注射液 :20ml: 30mg* l/支 /支。
动物 SPF级 SD雄性大鼠， 体重 200-220g。 武汉大学动物实验中心提供， 动物合 格证号为 NO. , 生产许可证号： SCXK (鄂） 。 鼠饲料， 购于武汉大 学实验动物中心。
注射液制备： 取注射用水， 煮沸， 放置至室温。 取上述注射用水， 加入 EDTA-2Na、 焦亚硫酸钠， 加入 3-氨基 -1-丙垸磺酸溶解， 分次加入碳酸氢钠粉末， 不断搅拌至完全溶 解， 调节 pH在 5.8 ~ 6.2。 加针用碳， 室温搅拌 lOmin, 用滤纸过滤除碳。 加新沸的注射 用水至全量， 用 0.22μηι微孔滤膜精滤。 100摄氏度煮沸 15min。
动物分组与处理： 大鼠随机分组： 假手术组， 模型组， 模型 +3-氨基 -1-丙垸磺酸组， 模型 +牛磺酸组， 模型 +依达拉奉组。 给药组分别经腹腔注射给予 3-氨基 -1-丙垸磺酸 50mg/Kg、 牛磺酸 50mg/kg、 依达拉奉 6mg/kg, 假手术组与模型组分别给予等容积的生 理盐水。 于栓塞后 2h, —次性给予。 动物造模： 依据改良线栓 MCAo 模型建立脑缺血模型， 大鼠用 10 %水合氯醛 ( 3.5ml/kg ) 静脉注射麻醉。 仰卧位固定， 颈正中线切口， 沿胸锁乳突肌内 分离肌肉 和筋膜， 分离左侧颈总动脉 （CCA )、 颈外动脉（ECA )和颈内动脉 （ICA ), 在 CCA 远心端和近心端及 ECA处挂线备用。用微动脉夹暂时夹闭 ICA,然后近心端结扎 CCA、 ECA。 然后在距 CCA分叉部约 4mm处剪一小口， 将拴线插入 CCA后进入 ICA, 直至 颅底,越过 MCA 的起始部，到达大脑前动脉 (ACA) 的近端这时用绕在 CCA远心端的细 线轻轻系牢拴线。 缝合伤口， 单笼饲养观察。 2h后拔线栓实现再灌注。
假手术组大鼠用 10 %水合氯醛（3.5ml/kg )静脉注射麻醉。 仰卧位固定， 颈正中线 切口， 沿胸锁乳突肌内 分离肌肉和筋膜，分离左侧颈总动脉（CCA )、颈外动脉（ECA ) 和颈内动脉（ICA )后缝合上后即可。
检测指标：
( 1 ) 神经行为学评分：
麻醉苏醒后，由一不了解分组情况的观察者进行神经行为学评分。将动物放回鼠笼， 自由饮食。 脑缺血再灌注后 24h, 由不了解分组情况的第二位观察者评估记录神经行为 学评分， 按 Zea-Longa等的 6级评分法： 0级， 无功能障碍； 1级， 不能伸展左侧前肢； 2级， 向左侧旋转； 3级， 向左侧倾倒； 4级， 无自主活动伴意识抑制； 5级， 死亡。
( 2 ) TTC染色： 动物于栓塞后 24h, 麻醉， 取脑。 - 20度冰箱中速冻 30分钟左右， 切片： 切成 8-10片， 每隔 1.5mm切一片。 切片置于 2 % TTC染色剂（ 2g溶于 lOOmlPBS 缓冲液） 中， 用锡箔纸盖住后， 放入 370°C温箱 30min, 不时翻动脑片， 使均匀接触到 染色液。 染色后扫描仪扫描切片， 用 image pro plus 图像处理软件计算梗死体积 （梗死 体积 =[(VC-VL)/ VC], VC是对照半球体积， VL是损伤半球非梗死体积）。
1、 3-氨基 -1-丙垸磺酸对缺血大鼠的保护作用及与牛磺酸作用的比较
结果可见，未给药的脑缺血大鼠，梗死体积 0. ,行为学评分为： 3.33±0.51； 给予 50mg/kg 3-氨基 -1-丙垸磺酸， 梗死体积 0.,行为学评分为： 1.214±0.118； 给予 50mg/kg 牛磺酸， 梗死体积 0., 行为学评分为： 2.223±0.124； 表明 3- 氨基 -1-丙垸磺酸可改善脑卒中， 且作用明显优于同等剂量的牛磺酸效果。
2、 3-氨基 -1-丙垸磺酸对缺血大鼠的保护作用及与牛磺酸、 依达拉奉作用的比较
结果可见，未给药的脑缺血大鼠，梗死体积 0. ,行为学评分为： 3.33±0.51； 给予 50mg/kg 3-氨基 -1-丙垸磺酸， 梗死体积 0.,行为学评分为： 1.214±0.118； 给予 50mg/kg 牛磺酸，梗死体积 0.,行为学评分为： 2.223±0.124；给予 6mg/kg 依达拉奉， 梗死体积 0. , 行为学评分为： 2.244±0.127。 表明 3-氨基 -1-丙垸磺 酸可改善脑卒中， 且作用明显优于同等剂量的牛磺酸和现有文献报道的化合物或现有临 床使用药物。 结果见表 1、 图 1。
表 1. 3-氨基 -1-丙垸磺酸对缺血大鼠的保护作用及与牛磺酸、 依达拉奉作用的比较
与正常组相比 ##P&0.01 ; 与模型组相比 *P&0.05 , **P&0.01。
3、 3-氨基 -1-丙垸磺酸 LD5。测定
釆用 Bliss法， 尾静脉注射。 以 Bliss法进行计算， 3-氨基 -1-丙垸磺酸小鼠静脉注射的 LD5Q为： 3.5g/kg。 根据 3-氨基 -1-丙垸磺酸抗脑缺血有效剂量为 50mg/kg。 表明毒性剂量 & 有效剂量 60倍， 毒性小， 具有临床实际应用价值。
3-氨基 -1-丙垸磺酸可改善脑卒中， 且作用明显优于同等剂量的牛磺酸和其他现有文 献报道的化合物或现有临床使用药物。 3-氨基 -1-丙垸磺酸的毒性低， LD5Q (半数致死量） 为 3.5g。 且高牛磺酸比牛磺酸具有更好的脂溶性， 能更好的透过血脑屏障， 且高牛磺酸 的水溶性满足一般制剂要求。 提示该类化合物疗效好， 且疗效优于现有报道的药物及临 床使用的药物。 毒性低， 具有临床实际应用价值。
实施例 90: 根据上述技术方案 1 , 3-氨基 -1-丙垸磺酸及其衍生物经注射途径给药可 有效保护脑缺血，本实施例拟探讨 3-氨基 -1-丙垸磺酸的衍生物一 3-氨基 -1-丙垸磺酸乙 酯给药抗脑卒中的作用。
材料与方法
药品及试剂： 3-氨基- 1 -丙垸磺酸：上海毕得医药科技有限公司，批号， %; 水合氯醛： 国药集团化学试剂有限公司， T.5%; TTC(2,3,5-氯化三苯基四 氮唑）： Sigma公司提供， T8877-25G, 95%; 牛磺酸： 国药集团化学试剂有限公司， F; 依达拉奉， 吉林省博大制药有限责任公司， YBH,注射液 :20ml: 30mg*l/支 /支， 乙醚等试剂均为巿售分析纯试剂。
动物： SPF级 SD雄性大鼠， 体重 200-220g。 武汉大学动物实验中心提供， 动物合 格证号为 NO. , 生产许可证号： SCXK (鄂） 。 鼠饲料， 购于武汉大 学实验动物中心。
3-氨基 -1-丙垸磺酸乙酯合成： 取 7.5g高牛磺酸加入无水乙醇 （冰水浴）， 15min内 加入 SOCl2 8.7ml, 室温搅拌 28h, 旋干， 加入乙醇洗两次， 旋干， 加入四氢呋喃与过量 三乙胺， 搅拌 3h。
动物分组与处理： 大鼠随机分组： 假手术组， 模型组， 模型 +3-氨基 -1-丙垸磺酸乙 酯组。 给药组腹腔注射给予 3-氨基 -1-丙垸磺酸乙酯 25mg/kg, 牛磺酸 25mg/kg, 6mg/kg 依达拉奉。 假手术组与模型组分别给予等容积的生理盐水。 于栓塞后 2h, —次性给予。
动物造模： 同实施例 9。
检测指标： （1 ) 神经行为学评分： 同实施例 9。 （2 ) TTC染色： 同实施例 9。
3-氨基 -1-丙垸磺酸乙酯对缺血大鼠的保护作用
结果可见，未给药的脑缺血大鼠，脑梗死体积 0.,行为学评分为： 3.5±0.52； 给予 25mg/kg 3-氨基小丙垸磺酸乙酯，梗死体积 0.086±0.014,行为学评分为： 2.43±0.05； 给予 25mg/kg牛磺酸，梗死体积 0.156±0.042,行为学评分为： 2.78±0.07；给予 6mg/kg依 达拉奉， 梗死体积 0. , 行为学评分为： 2.244±0.127。 表明 3-氨基 -1-丙垸磺酸 乙酯可改善脑卒中。 结果见表 2、 图 2。
表 2. 3-氨基 -1-丙垸磺酸乙酯对缺血大鼠的保护作用
与正常组相比 ##P&0.01 ; 与模型组相比 *P&0.05 , **P&0.01。
3-氨基 -1-丙垸磺酸及其衍生物对脑缺血具有显著的保护作用。
实施例 91: 根据上述技术方案 2, 3- ( 2,2,2-三氟乙酰） 氨基 -1-丙垸磺酸可有效保 护脑缺血，本实施例拟探讨 3-氨基 -1-丙垸磺酸的衍生物一 3- ( 2,2,2-三氟乙酰）氨基 -1- 丙垸磺酸经口给药抗老年痴呆的作用。
材料与方法
药品及试剂： 3- ( 2,2,2-三氟乙酰） 氨基 -1-丙垸磺酸， 自制。 氢漠酸东莨菪碱注射 液， 上海禾丰制药有限公司生产， 批号： 96092。 加兰他敏片， 上海复旦复华药业有限 公司， 批号： H。 乙醚等试剂均为巿售分析纯试剂。
动物 SPF级 SD雄性大鼠， 体重 200-220g。 武汉大学动物实验中心提供， 动物合 格证号为 NO., 生产许可证号： SCXK (鄂） 。 鼠饲料， 购于武汉大 学实验动物中心。 实验方法
动物分组与处理： 大鼠随机分组： 正常对照组， 模型组， 模型 +3- ( 2,2,2-三氟乙酰） 氨基 -1-丙垸磺酸组， 模型 +加兰他敏组。 给药组经口给予 3- ( 2,2,2-三氟乙酰） 氨基 -1- 丙垸磺酸 50mg/kg, 加兰他敏 lmg/kg。 假手术组与模型组分别给予等容积的生理盐水。 连续 7天后。
动物造模： 除正常组外， 其余各组釆用东莨菪碱（2mg/kg )腹腔注射造成小鼠记忆 障碍模型。 注射后 15分钟， 开始进行水迷宫训练与测试， 连续 3天。
检测指标： 水迷宫测试。 Morris水迷宫由圆形水池和自动录像及分析系统两部分组 成。 圆形水池 （直径 80cm, 高 30cm )加水后用黑墨水滴成黑色使水不透明， 且将迷宫 均分为 4个象限，水温保持在 25 °C左右。另有一个黑色圆形平台（直径 10cm,高 28cm ), 置于某一个象限中央， 位于水面下员 2cm左右。 测试时， 选择象限作为入水点， 将小鼠 面向池壁放入水中， 根据水迷宫跟踪系统记录动物寻找并爬上平台所需时间， 即逃避潜 伏期， 120s未找到平台则将动物引至平台， 逃避潜伏期记为 120s。 实验进行 3 , 每只小 鼠每天训练 4 次 （包括 4个象限入水点）， 且将小鼠引至平台后在平台上停留 10s。
实验结果： 3- ( 2,2,2-三氟乙酰）氨基 -1-丙垸磺酸对小鼠的记忆缺失障碍的改善作 用
结果可见， 水迷宫实验结果， 与正常组相比， 模型组给予东莨菪碱后， 小鼠的潜伏 期明显延长 （112.8±21.8 80.9±20.4 ), 东莨菪碱成功复制小鼠学习记忆障碍； 经药物 治疗后， 3- ( 2,2,2-三氟乙酰） 氨基 -1-丙垸磺酸组和加兰他敏组均明显缩短小鼠的逃避 潜伏期（ 112.8±21.8 ra 83.9±20.1 V5 85.2±24.4 ),且与正常组比较差异无显著性； 3- ( 2,2,2- 三氟乙酰）氨基 -1-丙垸磺酸组与加兰他敏组比较， 小鼠的逃避潜伏期差异无显著性。 结 果见表 3、 图 3。
表 3. 3- ( 2,2,2-三氟乙酰） 氨基 -1-丙垸磺酸对小鼠的记忆缺失障碍的改善作用
与正常组相比 #P&0.05; 与模型组相比 *P&0.05 , **P&0.01。
3- ( 2,2,2-三氟乙酰） 氨基 -1-丙垸磺酸可改善老年痴呆， 且作用与现有临床使用药 物相比无显著性差异。
实施例 92:根据上述技术方案 2,本实施例拟探讨 3-氨基 -1-丙垸磺酸的衍生物 ~ N- 乙基 -3-氨基 -1-丙垸磺酸给药
材料与方法
药品及试剂 N-乙基 -3-氨基 -1-丙垸磺酸： 自制； 水合氯醛： 国药集团化学试剂有限 公司， T.5%; 垂体后叶素 (Pit), 上海第一生化药业有限公司（040403); 普 萘洛尔， 江苏林海药业有限公司生 (030610); 乙醚等试剂均为巿售分析纯试剂。
动物： SPF级 SD雄性大鼠， 体重 200-220g。 武汉大学动物实验中心提供， 动物合 格证号为 NO., 生产许可证号： SCXK (鄂） 。 鼠饲料， 购于武汉大 学 。
动物分组与处理： 大鼠随机分组： 假手术组， 模型组， 模型 + N-乙基 -3-氨基 -1-丙垸 磺酸组， 模型 +普萘洛尔组。 给药组腹腔注射给予 N-乙基 -3-氨基 -1-丙垸磺酸 50mg/kg， 普萘洛尔 40mg/kg。 假手术组与模型组分别给予等容积的生理盐水。
动物造模：连接成都泰盟仪器的 BL420生物信号釆集系统， 描记 II导联心电图。 除 正常组外， 其余各组釆用垂体后叶素 （0.35u/kg ) 静脉注射造成大鼠心肌缺血模型。
检测指标： 分别描记每只大鼠缺血前 Π导联心电图并连续描记， 计算缺血后 15 , 30S, 1 , 2, 3 , 4, 5min T波变化百分率。 T波变化率= (缺血后 T波峰值一缺血前 T波 峰值） /缺血后 T波峰值 x l 00 %。
N-乙基 -3-氨基 -1-丙垸磺酸对心肌缺血大鼠的保护作用
结果可见， 模型组大鼠注射垂体后叶素后 T波即刻明显抬高， 30 s时达到高峰， 即 出现第 1期心电图变化， 于注射垂体后叶素 30 s出现 T波低平、 双相、 倒置， 心率减 慢， P— R及 Q-T间期延长等第 2期心电图变化。 普萘洛尔组及 N-乙基 -3-氨基 -1-丙垸磺 酸均能对抗垂体后叶素引起的大鼠第 1期和第 2期的心电图变化， 与模型组比较差异有 非常显著性意义 (P&0.01)。 表明 N-乙基 -3-氨基 -1-丙垸磺酸可改善大鼠心肌缺血程度。 结果见表 4、 图 4。
表 4. N-乙基 -3-氨基 -1-丙垸磺酸对心肌缺血大鼠的 T波变化率的影响 缺血后 /%
15s 30s lmin 2min 3min 4min 5min 正常
对照 6 0.2土 0.1 0.1土 0.1 0.1土 0.1 0.2土 0.1 0.2土 0.1 0.1土 0.1 0.2土 0.1 组
6 26.8土 3.6## 45.7土 4.5## 42±6.3## 44土 5.2## 42土 4.3## 41.2土 4.8## 36.5土 4遍 组
6 8.2土 2.4* 6.9土 2.5** 8.2土 1.6** 7.8土 3.3** 8.1土 2.3* 9.0土 2.4* 8.9土 3*
普萘 6 8.1土 3.1* 7.7土 4.4** 8.6土 3.3** 8.8土 3** 9.9土 2.5* 9.4土 3.5* 10.6土 3.3* 洛尔
与正常组相比 ##P&0.01 ; 与模型组相比 *P&0.05 , **P&0.01。
实施例 93:根据上述技术方案 2 ,本实施例拟探讨 3-氨基 -1-丙垸磺酸的衍生物一 3- 氨基 -N-甲基 -1-丙基磺酰胺给
材料与方法
药品及试剂 3-氨基 -N-甲基 -1-丙基磺酰胺： 自制； 蔗糖、 乙醚等试剂均为巿售分 析纯试剂。
动物： SPF级 SD雄性大鼠， 体重 200-220g。 武汉大学动物实验中心提供， 动物合 格证号为 NO. , 生产许可证号： SCXK (鄂） 。 鼠饲料， 购于武汉大 学实验动物中心。
、S( 3/4 H +
3.1:反应物： 水合肼； 溶剂： 水， 乙醇， 3小时， 回流
3 . 2 : 反应物： 氯化氢， 溶剂： 水； 酸化 动物分组与造模： 雄性 SD大鼠 32只被随机分为正常对照组、 模型组、 3-氨基 -N- 甲基 -1-丙基磺酰胺组和硝苯地平组， 对照组自由进食、 饮自来水， 模型组及各给药组自 由进食， 饮 10wt%蔗糖 /自来水。 正常组及模型组每天腹腔注射生理盐水， 给药组分别 腹腔注射对应 3-氨基 -N-甲基 -1-丙基磺酰胺 50mg/kg、 硝苯地平 2mg/kg。 历时 6周。
检测指标： 实验期间每周用成都泰盟的 BP- 6动物无创血压测量系统测定三组动物 的收缩期血压 （SBP ), 该方法测定的 SBP与颈动脉插管直接测得的结果有较好的有效 性和相关性 (r=0.94. P&0.05)。
3-氨基 甲基 -1-丙基磺酰胺组对高血压大鼠的保护作用
结果可见： 模型组， 高糖摄入可使 SD大鼠产生胰岛素抵抗和高胰岛素血症， 诱导 钠水潴留，进而引起血压升高。 而 3-氨基 -N-甲基 -1-丙基磺酰胺组给予 3-氨基 -N-甲基 -1- 丙基磺酰胺后， 阻止了大鼠高血压的产生， 且与阳性对照组相比无显著性差异。 结果表 明， 3-氨基 -N-甲基 -1-丙基磺酰胺可防治高血压。 结果见表 5、 图 5。
表 5. 3-氨基 -N-甲基 -1-丙基磺酰胺组对 SBP(p/mmHg)的变化趋势影响
与正常组相 fc#P&0.05; 与模型组相比 *P&0.05。
3-氨基 -1-丙垸磺酸及其衍生物对脑缺血、 老年痴呆、 心肌缺血、 高血压具有显著的 保护作用， 且毒性低， 具有临床实际应用价值。
以上所述， 仅为本发明的较佳实施例， 并非用以对本发明作任何形式上的限制， 故 举凡运用本发明专利精神所作的任何修饰或变更等， 皆仍应同理包括于本发明的专利保 护范围内。
& 2004-. All rights reserved.