【摘要】：遗传病是由基因组中的一个或多个异常引起的遗传问题,往往在出生时就被决定了(先天性),也可后天发病。如遗传性痉挛性截瘫、遗传性进行性假性类风湿发育不良症、多囊肾病等,完全由遗传因素决定发病,但是要经过几年、十几年甚至几十年才能出现明显的症状。大多数遗传性疾病是相当罕见的,发病率为几千到几百万分之一。单基因遗传病是指由单一一个基因突变导致的疾病。现在发现了有超过6500种的单基因遗传病。单基因疾病可以通过几种途径传递给后代。常染色体显性遗传病位于常染色体上的两个等位基因中,如有一个突变,这个突变基因的异常效应就能显示发病。这类疾病已达1700多种,如家族性多发性结肠息肉等。其遗传系谱特点是;遗传与性别无关,男女发病机会均等；患者双亲往往有一方为患者；常见连续几代的遗传。显性致病基因有时由于内外环境的影响,杂合子个体携带显性致病基因但并不表达,即不完全外显。常染色体显性遗传病的外显率为60%-90%。常染色体隐性遗传病致病基因为位于常染色体上的隐性基因,当隐性基因纯合时才能发病。即隐性遗传病患者,大多是由两个携带者所生的后代。已确定这类疾病约1200多种,如先天性聋哑、白化病、苯丙酮尿症。常染色体隐性遗传病的谱系特点：男女发病机会均等,发病与性别无关；常是越代遗传；近亲婚配时,子女中隐性遗传病患病率大为增高。性染色体连锁遗传病(sex-linked disorder)包括X连锁遗传病和Y连锁遗传病。以X连锁隐性遗传病为多见,致病基因在X染色体上,性状是隐性的,女性大多只是携带者；X连锁显性遗传病病种较少,这类病女性发病率高,但病情较男性轻：Y连锁遗传病的特点是男性传递给儿子,女性不发病,Y连锁遗传病极少见。常染色体显性多囊肾病(Autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD)是一种常见的遗传性肾病,以逐渐增多、增大的双边肾脏囊肿为主要特点,并最终能导致肾衰竭。它在全世界范围的发病率大约在1/400至1/1000之间,并且占了晚期肾移植病人的5%-10%。肾脏外也会出现一些症状,主要是其它上皮器官如肝和胰腺的囊肿。此外,有些ADPKD病人有些还会表现出结缔组织的缺陷,如颅内动脉瘤。脊髓小脑性共济失调(spinocerehenar ataxia, SCAs)是一类包括多种亚型在内的神经系统退行性疾病,具有高度的遗传异质性,往往在成年期发病。常见的损害部位包括了从主要的神经系统(小脑、脑干、脊髓、周围神经等)到神经系统之外的部位(眼、骨骼、心脏等),临床表现复杂多样。影像学检查主要表现为小脑皮质的逐渐萎缩。在本研究中,我们采集到了两个常染色体显性遗传的单基因病家系,对上述两种单基因遗传病进行了分子遗传学研究,检查了相关致病基因并鉴定了致病突变。所进行的相关研究为上述疾病的病理生理学机制研究奠定了基础。同时也为家系中成员的遗传咨询和产前诊断提供了保障。第一部分一个显性多囊肾病家系的致病基因突变分析多囊肾病(Polycystic kidney disease, PKD)是一种严重影响生活甚至威胁生命的单基因遗传病。它的主要临床症状是肾脏出现许多充满液体的囊肿。多囊肾病人表现出进行性的囊肿形成和肿大、肾脏肿大,最终发展成晚期肾衰竭。此病主要分为常染色体显性遗传(ADPKD)和常染色体隐性遗传(ARPKD)。常染色体显性多囊肾病(Autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD)是一种常见的遗传性肾病,发病率在1/500到1/1000之间。以逐渐增多、增大的双边肾脏囊肿为主要特点,并最终能导致肾衰竭。肾外临床表现包括其它上皮器官的囊肿,例如肝、脾,病人也表现出结缔组织缺陷,例如颅内动脉瘤、心瓣膜异常、夹层动脉瘤、腹壁疝,高血压是ADPKD非常常见的症状。ADPKD患者的肾功能会逐渐丧失。ADPKD有两个已鉴定的致病基因：PKD1 PKD1突变导致的多囊肾病占全部多囊肾病的85%,剩下的15%由PKD2基因上的致病突变导致,而且PKD1突变导致的多囊肾往往比PKD2突变导致的症状更为严重。此外,多囊肾的症状和严重程度在不同的患者甚至在同一个家系的不同患者之间往往都有很大的不同,这表明多囊肾的病程可能受其他基因或环境因素的影响。Alport综合症(Alport syndrome, AS)也是一种遗传性肾病,发病率至少为1/50000。它常常在儿童期起病并表现为镜下血尿,随后随着年龄的增长逐渐出现肉眼血尿、蛋白尿和肾功能不全,并最终在成年期形成肾功能衰竭。部分病人会有肾脏外的症状,主要包括逐渐的耳聋、视觉障碍。Alport综合症主要由X连锁的COL4A5基因突变导致(占85%),为显性致病；剩下的15%由常染色体隐性突变导致。我们在南方医院发现了一个含有3代人的多囊肾病家系,家系共有5名已知患病成员,初步考虑此家系为常染色体显性多囊肾病。我们对该家系做了临床分析和相关的检查,采集了家系成员的DNA样本,并得到了先证者的肾组织样本。通过对先证者的全基因组二代测序我们得到了其可能致病的PKD1致病突变,此突变为移码突变并与家系中的患者出现了共分离。同时在家系中发现了一个被注释为致病的COL4A5突变G953V——rs,此基因突变会导致更为严重的alport综合症。通过对比PKD1基因编码的蛋白PC1在先证者组织和正常组织中的差异,发现病人的晚期衰竭肾脏中的PC1的表达提高了约1.7倍；组织免疫化学也提示在患者膨大的小管上皮有明显的表达提高。同时pS6/S6比例的提高和Ki67阳性细胞增多提示了患者小管上皮处于高增值的状态；但TUNEL实验显示患者的肾脏的凋亡细胞也明显增多了——这表明患者的肾脏组织处于一种同时高增殖高凋亡的重构过程。一些机制重构相关基因的表达量的显著提高也反与晚期肾脏出现的纤维化情况吻合。通过分析家系中COL4A5突变携带者的临床表现,我们发现此COL4A5突变在家系中并没有导致alport综合症,同时生物信息学预测也有矛盾的地方；分析报道此突变的文献我们发现只有一例此COL4A5单独突变致病的患者,患者病情比通常点突变患者的情况严重很多并且在调查中没有检测此基因的重排。所以,我们认为单独的COL4A5 G953V突变可能是不致病的。该家系新的PKD1致病突变的发现,为该家系今后的遗传咨询和产前诊断服务提供了便利。第二部分一个脊髓小脑性共济失调家系的致病基因突变分析脊髓小脑性共济失调(spinocerehenar ataxia, SCAs),是一类包括多种亚型在内的神经系统退行性疾病。常见的损害部位包括了从主要的神经系统(小脑、脑干、脊髓、周围神经等)到神经系统之外的部位(眼、骨骼、心脏等),临床表现复杂多样。其主要的临床特征为：初期隐袭起病,走路时步履不稳,肢体摇晃,动作反应迟缓及准确性变差;中期逐渐发展为说话时发音含糊不清,无法控制音调,眼球转动不平顺,影像容易产生重叠,肌肉不协调感加重,无法写字,有时感到吞咽困难；晚期时说话极不清楚,甚至无法语言,肢体乏力,不能站立,需靠轮椅代步,理解能力逐步下降,最后失去意识,昏睡不醒。影像学检查主要表现为小脑皮质的逐渐萎缩。SCAs临床表现复杂多样,基因分型是唯一确切有效的分类方法。按遗传方式,SCAs可以分为常染色体显性、常染色体隐性和X连锁隐性三类。其中以常染色体显性最为常见,到目前为止,已经有大约35个位点被定位出来,并被分类为3个大的类型：(1)编码区CAG三核苷酸重复增多导致的多聚谷氨酰胺性共济失调,主要包括SCA3、SCA6和SCA7；(2)非编码区重复序列增多导致的共济失调；(3)传统突变(移码、错义突变、无义突变、剪切突变等)和拷贝数变异导致的共济失调。常染色体隐性遗传相对少见,主要是Freidreich病,在西方人中相对多见,国内罕见。但是即使发现了如此多的致病基因,仍然有40%左右的SCAs患者找不到致病原因,说明仍然存在未发现的致病基因,而且几乎每年都有新的致病基因被发现。我们在珠江医院发现了一个脊髓小脑性共济失调家系,家系中共有4名已知患者并呈现明显的显性遗传。家系中的患者具有典型的脊髓小脑性共济失调症状,发病年龄在40岁左右。先证者最初出现不明原因的步行不稳,走路及站立时,身体向双边倒,步行缓慢,起立困难,随后症状进行性加重。双下肢浅感觉减退,双上肢桡骨膜、肱二、三头肌反射减弱。双下肢膝、跟腱反射消失。MRI显示：双侧小脑萎缩,腰3/4及腰4/5椎间盘终板周围炎。在研究病人的症状和中国SCAs流行病学调查的结果后,我们决定优先筛查家系SCA3、SCA1、 SCA3、SCA6、SCA7的基因突变。在随后的电泳和毛细管电泳中我们发现家系中患者的SCA3基因CAG拷贝数超出了正常阈值——分别为Ⅲ1：27/68次;Ⅲ3：27/68次,而年龄相符的家系正常人没有超过。同时在家系中发现了3名未到发病年龄的潜在患者,分别为：Ⅲ4：14/68次;Ⅳ8：14/68次;Ⅳ10：29/71次。我们的发现为家系成员之后的遗传咨询和产前诊断奠定了基础。

目前肌萎缩侧索硬化（ALS）还没有特异性的诊断生物学标志物，因而其诊断主要依靠临床表现。ALS 的诊断标准中强调随诊及鉴别诊断的重要性，本文就其鉴别诊断进行详述，以期提高大家诊断 ALS 的准确性。

ALS 的鉴别诊断根据患者的临床表现分为一下三类：

1. 同时存在上、下运动神经元损害的患者需要和以下疾病鉴别：颈椎病、副肿瘤综合征和乳糜病（celiac disease, CD）等；

2. 以上运动神经元损害为主要临床表现的患者需要和以下疾病鉴别：遗传性痉挛性截瘫（HSP）、亚急性联合变性（SCD）和肾上腺脑白质营养不良等；

3. 以下运动神经元损害为主要临床表现的患者需要和以下疾病鉴别：平山病（HD）、脊髓性肌萎缩症（SMA）、脊髓延髓肌萎缩症（SBMA）或肯尼迪病（KD）、脊髓灰质炎后综合征（PPS）、多灶性运动神经病（MMN）、Lewis-Summer 综合征、己糖胺酶 A 缺乏症、包涵体肌炎（IBM）和面肩肱型肌营养不良（FSHD）等。

成人多聚糖小体病 

成人多聚糖小体病 (Adult polyglucosan body disease，APBD) 是一个累及上下运动神经元的晚发性、慢性进展性疾病，临床表现多样，主要表现为运动功能异常、肌肉无力及萎缩、神经性膀胱、周围神经病、共济失调、痴呆。病程多为进展性，个别报道呈波动性病程。

神经影像学显示脑白质多发异常信号、脑萎缩。GBEl 基因检测发现致病性基因突变。不确定的患者，可以做分支酶活性测定。

颈段退行性脊髓神经根病引起可以表现为上、下运动神经元病的体征常常需要与 ALS 进行鉴别，而且在 ALS 患者中常常伴有颈椎病。颈椎病不可能出现手部的下运动神经元体征或广泛性肌束颤动。另外，球部和腰骶部肌束颤动可排除 ALS。

可以累及脊髓的任何部位，以脊髓前角细胞为主，表现为慢性进行性对侧或不对称性肌无力、肌萎缩，上肢多见。

主要侵及脊髓前角细胞和延髓运动神经核，表现为非炎症退行性变。原发性肿瘤以骨髓瘤和淋巴细胞增殖性肿瘤多见。临床表现为亚急性进行性下运动神经元受损的症状，如下肢无力、肌萎缩，上肢和脑神经受累较少。也可见到上运动神经元受损的表现，类似运动神经元病。

脑脊液细胞数正常，可有轻度蛋白细胞分离。肌电图表现为失神经电位，运动、感觉神经传导基本正常。尚无特效的治疗。病程进展缓慢，有时经过数月和数年后神经症状趋于稳定或有所改善。

遗传性痉挛性截瘫表现为慢性进展性病程，具有家族史，括约肌障碍以及缺乏下运动神经元、球部和呼吸受累的症状和体征。

脊髓亚急性联合变性（subacute combined degeneration，SCD）是维生素 B12 缺乏导致的神经系统变性疾病，最常累及脊髓后索，其次为周围神经及侧索。因其显著的感觉异常可与 ALS 鉴别。然而，SCD 病人偶然会缺乏感觉异常，因此需常规测量维生素 B12 排除该可治性疾病。

肾上腺脊髓神经病为 X 连锁肾上腺脑白质营养不良的一种成人变异类型遗传代谢性疾病，具有肾上腺和神经系统两方面的损害，由 ABCD1 基因突变引起，导致过氧化物酶功能缺陷，引起极长链脂肪酸的病理性堆积及脑白质进行性脱髓鞘。

其临床表现为 30~40 岁发病，进行性痉挛性截瘫、反射消失、括约肌功能障碍以及感觉缺失。脑脊液或血浆中极长链脂肪酸增加可确定诊断。

脊髓空洞症是一种脊髓灰质内的空洞形成及胶质增生性疾病。临床少见。发病年龄通常为 20～30 岁，主要表现为运动、感觉、自主神经功能障碍、营养障碍、畸形等，可表现为肌萎缩和无力，不过其典型临床表现为分离性感觉障碍，该疾病进展缓慢，常见于青年患者。

多灶性运动神经元病是一种伴有传导阻滞的 ALS 样综合征。其临床表现为上肢远端局灶性力弱，伴有肌束颤动及痉挛。常见于中青年男性患者（发病年龄平均 40 岁），男女比例约为 3:1。其进展缓慢，常持续数月、甚至数年。患者尽管显著力弱但直到疾病晚期仍无肌萎缩其重要的诊断线索。除此之外，抗 GM1 抗体及周围神经传导阻滞可以鉴别此病。

本病是 X- 性联隐性遗传，累及脑干和脊髓下运动神经元，典型表现为 30-40 岁起病, 面肌、延髓肌和四肢肌肉的萎缩和无力（下肢比上肢明显），大多不对称；可伴有感觉异常；姿位性震颤；口周明显的肌束颤动；病程慢性进展。内分泌系统异常可表现为雄激素抵抗所致的乳房发育和生殖能力下降。

另外，Kennedy 病表现为中度增加的 CK 和肌电图提示广泛神经源性损害伴感觉神经损害，可以协助诊治。其确诊需进行雄激素受体（AR）基因测序检测出 CAG 重复扩增。

又称青少年上肢远端肌萎缩症，是一种良性自限性下运动神经元病。 典型平山病表现为青春早期隐匿发病，男性多见，主要症状表现为手及前臂无力，随后出现手部肌肉萎缩，以右侧小肌肉（大小鱼际肌、骨间肌）显著。 该病的诊断通过颈椎 MRI 典型表现结合神经生理学表现为临床诊断该病必备条件，通常肌电图检查显示萎缩肌呈神经源性损害。

由于多在颈部及其周围接受放射治疗，故颈髓受累最常见。可表现为下运动神经元损伤型，比较少见，它可能出现于放射治疗后多年。肌纤维放电和无缓解性传导阻滞是其鉴别性电诊断特征。

己糖胺酶 A 活性部分异常

己糖胺酶 A 活性部分异常可引起多种成人起病性神经病，特征为同时累及上下运动神经元、小脑、锥体外系、精神症状或痴呆。

「Four-A」综合征一种稀少的常染色体隐形异常性疾病，其临床表现为贲门失弛缓症、无泪、肾上腺功能不全及肌肉萎缩四联症。其临床表现为 10 岁内出现吞咽困难和皮质醇功能障碍，晚年发生广泛的神经系统疾病。一部分表型类似 ALS 包括锥体束征和下运动受累。

脊髓灰质炎后综合征表现为局灶性肌无力和萎缩在几年内慢性进展至其他区域，与 ALS 相比，去不具有致死性。而且其不累计上运动神经元。

神经肌肉接头疾病之重症肌无力

MG 当然与 ALS 鉴别排除比较靠后的位置，不过球部起病性 MG 仍需与 ALS 进行鉴别

此处提到的重症肌无力指孤立的或近乎孤立的球部功能障碍。MG 偶尔误诊为 MND 和 viz。肌肉乏力虽然被认为是 MG 的典型表现，其仍可发生于其他神经肌肉疾病包括 MND。新斯的明实验可以帮助排除原发性神经肌肉接头疾病，如 MG。治疗 MG 的碱酯酶抑制剂可使 MND 症状短暂缓解。

眼眼型肌营养不良可以类似于球部起病性 ALS，不过与 ALS 不同，其早期常常累及眼睑肌和眼外肌。极少病例表现为球部症状，而眼外肌轻度或者不受累，鉴别两者可能需要通过肌肉活检。

另一个少见疾病表现为孤立的颈伸肌受累，表现为老人垂头及 MND 样颈旁肌失电位，不过力弱并不扩展至其他区域。由于远端肌肉受累、无痛性非对称性力弱和吞咽困难包括包涵体肌炎可能类似 ALS。

然而，肌束颤动和上运动神经元体征显然会缺失。尽管 CK 可能正常，但 CK 升高> 1000 IU/L 可能可以作为一个实验室证据。除了表型相识之外，肌电图可能表现为神经源性 MUAPs 伴有纤颤电位。因此，肌肉活检如果表现为环形空泡和细胞内包涵体可证实包涵体肌炎。

甲亢可能误诊为 ALS。它可以表现为锥体束征（反射活跃）、肌束颤动、体重下降及力弱。然而，甲亢常常表现为其他症状如怕热、焦虑、震颤、心动过速和失眠。在 ALS 患者中评估甲功是必要的。力弱可能出现在甲状旁腺功能亢进患者中，类似与下运动神经元发病性 ALS。HIV 感染感染可能临床类似 ALS。

一篇回顾性研究发现 1700 例表现为神经系统症状的 HIV 阳性患者中 6 例出现勒 ALS 样综合征。其特征性表现为单肢起病，并在几周内迅速扩张至其他区域。良性肌束颤动常常发生与 30 岁以下，在几月至几年内缓解复发性病程，无其他任何神经系统异常。当肌肉颤动而不伴有力弱时应该考虑到良性肌束颤动的可能。

糖尿病型脊髓病。糖尿病肌萎缩多见于中老年，亚急性起病。主要累及骨盆带肌，特别是股四头肌，可以单侧，也可以双侧或不对称，肌肉萎缩而肌无力非常轻微。膝反射减弱或消失，而踝反射相对正常。肌电图显示以支配近端肌肉和脊旁肌为主的神经源性损害。

2. 神经科的那些病例：肌萎缩侧索硬化 06:33 来源：神经科的那些事作者：福建医科大学附属协和医院 邹漳钰。

目的:优化白及花中脂溶性成分提取工艺,并初步探究其抑菌、抗肿瘤和抗氧化活性。方法:在单因素实验基础上,运用响应面法优化白及花中脂溶性成分提取工艺,以提高脂溶性成分得率,并通过滤纸片扩散法和CCK8法分别研究其抑菌和抗肿瘤活性,通过检测DPPH自由基、ABTS自由基和OH自由基的清除率考察其体外抗氧化活性。结果:最佳提取工艺如下:提取时间2.94 albicans)四种致病菌有明显的抑菌效果;经CCK-8法测定,脂溶性成分对肺腺癌A549细胞的抑制率为32.115%;而抗氧化实验表明白及花中脂溶性成分对DPPH自由基、ABTS自由基和羟基自由基的EC50分别为1.63、0.47和1.25 mg/m L。结论:优化的提取工艺合理、可行,白及花脂溶性成分生物活性较好,具有潜在的药用价值。

关键词：脂溶性,花中,抗氧化活性,抗肿瘤,究其