图为人类睾丸组织学图谱。A为精子发生正常的曲精小管；B为精母细胞发育停滞的曲精小管。 

　　图为人类精母细胞。A为同源染色体配对联会正常的精母细胞；B为同源染色体配对联会异常的精母细胞。 

　　●中国科学技术大学生命科学学院教授 

　　●项目首席科学家 

　　据2009年中国人口协会公布的《中国不孕不育现状调研报告》，我国育龄人口中不孕不育发生率已从10年前的3%~5%上升到2009年的10%~15%，其中完全由女方因素导致的约占50%，完全由男方因素导致的约占30%，由男女双方因素共同导致的约为20%。男性不育主要源于精子发生出现异常而导致的无精子症或少、弱、畸形精子症。

　　精子发生是系统工程 

　　人类精子发生起始于胚胎发育早期，由如下一系列生殖细胞发育过程组成：

　　1.原始生殖细胞的特化、迁移、增殖及分化形成性原细胞：在人类胚胎发育早期，近端上胚层体细胞在周边细胞特定的信号诱导下特化形成原始生殖细胞，并向性腺迁移。在迁移的过程中及到达性腺后，原始生殖细胞进行有丝分裂以增加其数目，之后，停止分裂并分化形成性原细胞。

　　2. 青春期前睾丸中性原细胞的活化、精原干细胞的形成和增殖：在青春期前，位于睾丸精小管中的性原细胞恢复分裂能力，通过分裂和分化形成精原干细胞。精原干细胞向精小管基底部迁移并最终附着在精小管基底膜上。

成年睾丸中精原干细胞增殖并分化形成精原细胞、精原细胞启动减数分裂形成精母细胞、精母细胞完成减数分裂形成精细胞、精细胞分化生成精子：一般认为，精原干细胞进行不对称分裂，形成两个子细胞，其中一个仍然维持干细胞的活性，另一个则分化形成精原细胞；精原细胞通过有丝分裂增加其数目，并在此过程中，逐渐分化获得启动减数分裂的能力；精原细胞一旦启动减数分裂，即被称为精母细胞。减数分裂包括一系列复杂而又受到精确调控的细胞活动，如分裂前期同源染色体的识别、配对、联会与交换，分裂后期同源染色体和姐妹染色单体的分离。只有这些细胞活动准确、依序进行，才能形成正常的精细胞。之后，精细胞经历染色体重新包装、顶体发生和细胞质丢失而最终形成带有尾巴的精子。

　　从大概14岁开始，人类的睾丸就开始并一直不停地产生精子，40岁后，生精能力逐渐减弱。精子发生过程对温度较为敏感，正常情况下，睾丸中的温度比体温低1.5℃～2.5℃，如过高，则会干扰精子的发生。

　　精子发生是一个连续的漫长过程，从精原细胞发育到精子约需74天，其中任何一步出现异常，都可能导致精子不能生成（无精子症），或生成的精子数目偏少（少精子症）、质量低下（如畸形精子症、弱精子症等）。

　　精子发生异常的遗传因素——染色体异常 

　　研究表明，精子发生障碍与染色体异常有关， 如精子密度大于1千万/毫升的患者，其染色体异常的发生率约为0.4%，精子密度介于0.5千万~1千万/毫升的患者，染色体异常的发生率为4%，精子密度少于5百万/毫升的患者，染色体异常的发生率为8%，无精子症患者中，染色体异常的发生率高达15%。与精子发生障碍相关的染色体异常主要包括：

　　第一，性染色体数目异常：常见的性染色体数目异常包括47，XXY和47，XYY。研究表明，所有的47,XXY患者都不育，其中74%的患者表现为无精子症，30%~69%的患者睾丸组织中可见到少量精子。有趣的是，在这些患者有精子发生的精小管中，其生殖细胞的性染色体组成正常，而支持细胞则显示为XXY，提示生殖细胞X染色体数目异常是精子发生障碍的致病原因。进一步的研究表明，X染色体增多会导致睾丸发育停滞，或精原干细胞退化。

　　与47，XXY患者不同的是，大多数47，XYY患者可育。我们对这类患者的研究表明，其生殖细胞中Y染色体数目正常，提示Y染色体在减数分裂前被丢失。更为有趣的是，我们最近发现一例47，XYY患者，其精液和睾丸中都没有精子；对其精母细胞的染色体组成进行研究，发现其中存在两条Y染色体，而且两条Y染色体像常染色体一样配对、联会甚至重组，从而干扰了其与X染色体的联会和重组，最终导致精子发生障碍。

　　第二，染色体结构异常：在不育患者中，最常见的染色体结构异常为相互易位。在减数分裂前期，易位染色体往往不能完全配对、联会，以致其DNA断裂不能修复，而未联会的染色体区段又常常与性染色体相连。进一步的研究提示，染色体易位可能通过多种机制干扰精子发生，如易位断裂破坏了精子发生所必需的基因；或易位染色体未联会区段上精细胞发育必需基因的失活；或易位染色体上未修复的DNA断裂激活了DNA损伤检验点，导致生精细胞被清除；也可能，易位染色体未联会的区段与性染色体的结合破坏了性泡的功能，导致减数分裂异常，以致精子不能生成。不同的易位携带者，其精子发生异常的机制不同，因此，只有对每位患者进行减数分裂分析，才可阐明其不育的发病机制。

　　第三，Y染色体微缺失：早在1976年，Tiepolo和Zuffardi就认识到Y染色体长臂上的微小缺失与无精子症发生有关。之后大量的研究表明，不同的Y染色体微缺失对精子发生的影响也不同。如AZFa缺失导致睾丸中生殖细胞完全丢失，AZFb缺失的患者表现为精子发生停滞，而AZFc缺失的临床表现较为复杂，从无精子症到严重少精子症都可见到。

　　显然，男性不育与染色体异常密切相关。因此，想要了解不育症的发病原因，对患者进行染色体核型分析和Y染色体微缺失检测等是非常必要的。

　　精子发生障碍的遗传因素——基因突变 

　　科学家们估计由遗传因素导致的精子发生障碍约占75%，除去其中少数是由染色体异常引起的，还有很多患者其发病原因尚不清楚。在以小鼠为模型开展的研究中，有400多个基因被证明是精子发生所必需的，其基因失活会导致小鼠精子不能发生或发生减少。这提示，基因变异确实能够导致精子发生障碍。而对人类男性不育患者，科学家做了大量努力，试图在基因水平发现导致精子发生障碍的变异，但迄今发现的致病突变仍然屈指可数。

　　究其原因，其一，绝大多数敲除后导致小鼠精子发生障碍的基因，在男性不育患者中还未被研究；其二，大约2300个基因参与了人类精子发生，但对于某一特定基因来说，其突变率可能很低，这就要求研究的病例数要足够多，但迄今绝大多数寻找男性不育致病突变的研究，其检测的病例数都未超过100例；其三，不同类型的不育可能由不同的突变导致，如导致精原细胞发育停滞的突变不一定会导致减数分裂异常，而导致精母细胞减数分裂停滞的突变显然并不影响精原细胞的发育，这就要求在开展寻找精子发生障碍致病突变的研究时，首先要对患者进行分类，但令人遗憾的是，迄今绝大多数这类研究，同时使用了包括无精子症、少精子症等多种类型的患者；其四，某些精子发生障碍可能是多种基因突变的累加效应，而现有的研究每次仅检测一种或很少几种基因，从而导致对致病突变的漏检；最后，众所周知，家系研究是发现和确认致病突变的最佳方案，这对于不育症致病基因的发现也不例外，但遗憾的是很多患者在家人面前对不育病情羞于启齿或尽力隐瞒，以致难以获得其家系成员的DNA样本，无法开展有效的遗传分析，难以找到致病突变。

　　在认识到这些问题后，部分研究者开始与临床大夫合作，给不育患者讲解开展遗传分析的必要性，以争取患者及其家人的配合，获得相关样本，开展遗传学和睾丸组织病理学分析，以便尽早找到致病原因，为进一步的对症治疗奠定基础。

　　不育患者有望生出自己的孩子 

　　人类辅助生殖技术为千百万个不育家庭带来了福祉。然而，还有不少患者，由于其睾丸不能产生精子，而不能依赖现有的人工辅助生殖技术得到自己的孩子。

　　随着基因工程技术的发展，特别是最近ZFN、TALENs和CRISP/Cas9的发明，极大地提高了基因编辑的效率，使科学家们能够快速有效地对细胞或动植物的基因进行遗传改造，把突变的基因修正过来。例如，美国科学家利用ZNF技术修改了艾滋病患者T淋巴细胞的CCR5基因，使其获得了抵抗艾滋病毒感染的能力，这意味着“基因编辑技术”有望用于艾滋病的防治。

　　再如，华人科学家利用CRISP/CAS9技术，对地中海贫血患者来源的诱导多能干细胞的HBB基因进行了矫正，并成功地把基因矫正后的细胞诱导分化为表达正常β-血红蛋白的造血祖细胞和红细胞，给地中海贫血患者的彻底治愈带来了希望。据此，我们相信，对男性不育患者进行遗传检查，发现导致其不育的基因突变，再利用基因编辑技术对突变基因进行修正，并诱导基因修正的细胞进行减数分裂、生成精子，就能让不育患者生出自己的孩子。

作者：周善杰：北京大学国际医院生殖医学中心

北京大学国际医院生殖医学中心副主任医师。研究方向为男性生殖内分泌，主持和参加中央级公益性科研院所和省部级课题3项，参加国家科技部十二五科技支撑计划课题1项，在研院级课题1项。担任中华医学会男科学分会男性生殖内分泌学组委员、北京医学会男科学分会第一届青年委员会委员、北京中西医结合学会第一届生殖专业委员会委员。参加编写《生殖内分泌疾病诊断治疗学》《吴阶平泌尿外科学》《实用男科学》等专著，在《Asian

随着分子生物学技术的大发展，特别是基因测序技术的成熟和临床应用，将全外显子基因测序（whole exome sequencing，WES）技术应用于无精子症的遗传学病因诊断，拓宽了基因突变在该病发病机制中的重要作用和认知范围，不仅给无精子症潜在的病理生理学研究带来曙光，而且也为临床上更有效的和精准的诊断与治疗提供了技术支撑。

一、无精子症的患病情况、病因及其诊断方法

大约7%的男性受到不育症的影响，通过精液检测能够确定精液异常类型并初步对不育症进行诊断学分类。有文献认为无精子症占不育症患者的19%～30%，这些患者病因明确的少于半数，其中基因或者遗传性疾病、Y染色体特定异常是主要因素，因此需要积极寻找不育症的病因[1]。不育症男方因素中20%～25%为已知的基因因素，约有521个基因与男性不育症的单基因病因存在相关性[2]。

无精子症是指精液中无精子，至少要进行3次以上严格的精液采集和检查，且所有显微镜检查未见精子的精液标本都应离心确定沉渣中无精子。

无精子症的病因复杂，概括分为两大类，一是睾丸本身生精功能障碍，称为原发性无精子症或非梗阻性无精子症（nonobstructive azoospermia，NOA）；另一种是睾丸生精功能正常，但由于输精管道阻塞或先天性输精管缺如而导致产生的精子不能排出体外，称为梗阻性无精子症（obstructive azoospermia，OA）。

无精子症的诊断需要基于病史、体格检查、精浆生化、生殖激素、染色体及基因检查、影像学检查和睾丸组织活检等综合判断与分析，虽然上述常规方法能够初步鉴别NOA和OA，然而，由于多数无精子症的病因不能明确，从而不能确立精准的治疗方案。40%的不育症患者的病因仍然不明确（可称为特发性病例），需要运用新的检测和诊断方法寻找病因，其中全外显子基因测序（whole exome sequencing，WES）方法或许可以揭示一部分潜在的遗传学病因。

二、全外显子基因测序在无精子症遗传学病因诊断中的应用

WES属于第二代测序，通过外显子DNA序列芯片或探针，将基因组中外显子区域的DNA序列捕获后集中进行高通量测序，主要步骤包括：

（1）目标区域序列的富集；（2）DNA测序；（3）生物信息学统计、筛选出候选基因、Sanger法验证，最终找到致病基因。

虽然WES捕获探针仅能覆盖人类基因组的1%～1.5%，却涵盖了与基因功能相关的绝大多数功能性变异，即使只对编码区域进行高通量测序，依然能解释至少85%的致病基因多态性或者变异，WES被认为是一种性价比最高的高通量技术。

在过去的数年中，WES技术得到不断改进，现在正迅速进入临床实验室，已有许多常染色体隐性遗传疾病的致病基因被找到，从而改变了临床检测和诊断的格局[3,4]。

过去的20年，应用于诊断男性不育症的常规遗传学分析方法没有变化，无精子症的传统遗传因素检测方法包括染色体核型分析、Y染色体微缺失、CFTR基因突变等检测，但是仅能解释20%的遗传学原因，寻找潜在的遗传学病因从而促进临床工作显得尤为迫切。重度少精子症（＜5×10^6/ml）和无精子症等显著的精子计数异常是染色体核型和Y染色体微缺失检测的指征，而候选基因的突变筛查指征为特殊的精液或者睾丸表型。采用WES技术发现导致不育症的突变基因是研究热点之一，本文将概括的综述WES在无精子症诊断和疾病研究领域寻找遗传学病因的新进展和新发现。

三、WES在NOA遗传学诊断中的应用

NOA在男性中的患病率约1%～2%，在不育症患者中患病率约10%～20%。大多数NOA患者的病因是未知的，既往仅有几个基因突变被确认为其病因。现将近年来新报道的基因突变综述如下。

1. NOA与减数分裂过程有关的新发基因突变：

在临床上25%的无精子症患者可观测到减数分裂期阻滞，但是发生所有的精曲小管中纯粹同质性阻滞（或许由于单一基因的突变所致）的较少，由于大量的基因作用于减数分裂过程，因而产生广泛的遗传异质性。Gershoni等[5,6]利用WES或全基因组测序法（whole genome sequencing，WGS）鉴定出MEIOB、X连锁外显子睾丸表达基因14（Testis-expressed gene 14，TEX14）和DNAH6等3个无精子症突变，分别与减数分裂交换、子代细胞脱落、可能的快速前期运动等不同减数分裂过程相关。MEIOB基因编码减数分裂过程中DNA双链断裂修复所需的单链DNA结合蛋白，其特异的在人类和小鼠睾丸表达，MeioB敲除小鼠由于减数分裂阻滞而出现无精子症。

该作者新发现MEIOB基因纯合移码突变，其导致MEIOB蛋白截短，进而保守的C端DNA结合域缺乏。另有报道[7] 2例血亲家庭NOA和减数分裂阻滞的兄弟患有编码减数分裂双链断裂形成蛋白1基因（meiotic double-stranded break formation protein 1）的纯合错义突变（MEI1；c.C3307T:p.R1103W），另1例弟弟为杂合突变；已有MEI1敲除与减数分裂阻滞相关的小鼠动物模型，这表明该突变是有害的。

多数真核生物的减数分裂同源重组由2种重组酶系统介导，即参与有丝分裂和减数分裂的RAD51及减数分裂特异的DMC1；RAD51对于人类减数分裂的作用尚不清楚；小鼠敲除Rad51或者任何旁系同源Rad51，均呈现胚胎致死性。

Yang等[8]使用纯合性基因定位和WES检测1个患有减数分裂阻滞、无精子症的血亲家庭，发现1个旁系同源RAD51基因的1bp纯合置换异常（c.41T＞C/p.Leu14Pro），命名为XRCC2。

基质抗原3基因（stromal antigen 3，STAG3）编码的减数分裂特异蛋白对减数分裂黏连蛋白复合物的功能性至关重要，已知STAG3序列变异导致雄性和雌性小鼠的减数分裂阻滞、人类POF，但是对于男性不育症患者的意义尚不清楚。van der Bijl等[9]报道，2个导致完全减数分裂阻滞和不育症的STAG3基因复合杂合变异c.[1262T＞G]；[1312C＞T]和p. [（Leu421Arg）]；[（Arg438Ter）]；Stag3基因敲除小鼠的生殖细胞发育不超过偶线期，显示极端的染色体畸变；这表明STAG3变异负面影响蛋白功能是NOA一个少见的原因（＜1%）。

SYCE1基因编码联会复合体中心成分1（synaptonemal complex central element 1，SYCE1）蛋白作用于减数分裂期间联会复合体的形成，Syce1缺失雄性和雌性小鼠罹患不育，人类SYCE1突变引起POF和NOA。Pashaei等[10]新发现SYCE1基因的剪接位点突变c.375-2A＞G，突变影响该基因内含子6中的受体剪接位点，导致无精子症和不育症。

2. 无精子症有关的X-连锁基因的新发突变：

TEX11是减数分裂重组和染色体联会所必需的基因，缺乏将导致减数分裂阻滞、无精子症和不育症。

number，NM_031276），为同一外显子的错义突变（W856C），但其母亲没有携带；患者的睾丸活检组织学揭示减数分裂阻滞，在精曲小管中没有减数分裂后的圆形精细胞和成熟精子，TEX11在精原细胞强表达和精母细胞弱表达，但是在支持细胞和间质细胞没有表达。

Okutman等[12]检测2例无精子症患者，发现X连锁黑色素瘤抗原家族B4（melanoma antigen family B4，MAGEB4）基因突变，为单碱基替换（c.1041A＞T）和非终止突变，导致C-羟基端增加24个氨基酸；功能试验没有发现影响mRNA稳定性、蛋白细胞内定位以及与其他MAGE蛋白的同型或异型二聚体化，增加的氨基酸影响特有蛋白与MAGEB4配偶体之间的互相作用。

3. 在睾丸特异表达的新发基因突变：

Fakhro等[13]报道5个在NOA患者睾丸特异显著表达的、有害的、与疾病分离的隐性变异（CCDC155、NANOS2、SPO11、TEX14和WNK3），小鼠功能研究证明这些基因在精子发生中发挥作用。

在75例NOA患者中，有5.3%携带这些新发现的基因隐性变异，8.0%携带既往报道的NOA基因有害变异，13.3%患者存在遗传学病因，而可生育的对照组则为0；说明WES可以发现NOA患者的一部分遗传学病因（家族性＞50%，散发性＞10%）。

Araujo等[14]在6例NOA患者鉴定出7个基因的潜在致病变异，鉴定出2个已知与无精子症相关的DMRT1基因变异c.671A＞G（p.（Asn224Ser））和 REC8基因变异c.91C＞T（p.（Arg31Cys）），发现的新变异包括已知中等证据、与精子发生障碍有关的TEX15和KLHL10，有限证据的DNMT3B和TEX14，迄今为止没有证据、有希望成为候选基因的SYCE1L。

4. 在睾丸和卵巢均可发挥作用的新发基因突变：

He等[15]发现DMC1基因的纯合错义突变（NM_:c.106G＞A，p.Asp36Asn）为1个家族NOA和POF患者表型的共同异常，导致DMC1基因修改的H3TH基序中保守的天冬氨酸残基与天冬酰胺发生置换，从而引起蛋白错误折叠。

研究证实患者精曲小管内缺乏精子，精子发生阻滞于减数分裂前期Ⅰ期的偶线期。

Jaillard等[16]报道1例POF先证者和1例NOA患者弟弟，鉴定出STAG3纯合错义变异，STAG3编码姊妹染色单体分类所需的减数分裂黏连蛋白复合物的成分。

5. 影响信号转导过程的新发基因突变：

泛素特异肽酶26（Ubiquitin-Specific Peptidase 26，USP26）基因定位于X染色体，编码去泛素酶，主要在睾丸表达，在精子发生期间控制蛋白质转换和调节雄激素受体（Androgen Receptor，AR）的泛素化水平，因此影响AR信号传递。

文献报道USP26的34个单一变异、14个群集变异与男性不育症有关，对于泛素化活性检测中，22个变异中有1个变异、3个突变中有1个群集被发现是有害的；对于AR功能效力中，6个变异中仅有1个被发现是有害的；因此，USP26与男性不育症的相关性仍有疑问。

T＞C，p.Ser222Pro），在NOA兄弟为纯合突变，而少精子症兄弟为杂合突变，致病机制为导致精子发生所必需的维生素A信号传导缺陷。

6 . 引起NOA和先天性白内障共患病的新发基因突变：

Milunsky等[19]报道1例28岁上述疾病患者，智力正常但牙齿排列异常，Xp23.13出现微缺失、NHS（Nance-Horan syndrome）基因全部缺失、SCML1和RAI2两基因的连续缺失；此为首次报道NOA/CC共患病、SCML1基因连续缺失病例，SCML1转录物唯一的表达于睾丸，推定为致病基因。

Tan等[20]新发现2例家族性NOA/CC共患病血亲兄弟病例携带2个功能缺失TDRD7突变c.324_325insA（T110Nfs*30）和 c.688_689insA（p.Y230X），组织学分析确定精曲小管内成熟精子缺失，Tdrd7基因受损小鼠准确的重复了人类所患异常。TDRD7为常染色体隐性遗传。

7. 其他与NOA相关的新发基因突变：

Ramasamy等[21]新发现神经元PAS-2结构域（neuronal PAS-2 domain，NPAS2）外显子14的非同义突变（chr2： C＞G），可能为致病性突变，3例纯合突变兄弟呈现NOA，其母亲、另1弟弟、1妹妹为杂合突变而生育孩子。

Colombo等[22]发现2个NOA兄弟为1个无义突变和1个单核苷酸缺失（导致TEX15基因过早产生终止密码子）的杂合子，分别为c.2419A＞T、p.Lys807*和c.3040delT，p.Ser1014Leufs*5，在6个家庭成员中仅在1个等位基因鉴定出这个突变，其中3例男性使妻子自然怀孕。

Arafat等[23]报道TDRD9的一个4bp缺失移码突变并发外显子跳读，其为一个优势对数计分（Lod Score）3.42的致病突变，患者睾丸活检组织细胞中蛋白阳性，但突变不引起女性不孕症。TDRD9敲除小鼠证实该基因参与长散布元素-1逆转录转座子的静默作用。

M）的复合杂合子功能缺失（loss-of-function，LoF)变异、1个母系遗传移码变异p.Gln498Thrfs*7（rs）和1个既往没有报告的剪接变异（c.4387-10A＞G），后者来自父亲、导致过早出现终止密码子以及截短的蛋白，FANCM定位于支持细胞和精子发生细胞伴有增高的强度；2例NOA患者携带独立FANCM纯合无义变异p.Gln1701*；rs和p.Arg1931*；rs；证实FANCM的等位基因隐性LoF变异引起无精子症，FANCM致病性变异致使家族性乳腺癌和卵巢癌增加一倍风险。

鼠功能研究和人类单细胞RNA测序资料证明，BRDT、CHD5、MCM9、MLH3和ZFX可以视为NOA/重度少精子症强有力的候选基因[25]。

四、WES在OA遗传学诊断中的应用

OA在不育症患者中约占7%～10%，根据梗阻部位分为附睾梗阻、输精管梗阻、射精管梗阻、睾丸内梗阻等类型。

OA占无精子症患者的40%，30%的OA患者存在遗传因素，然而大多数潜在的遗传学病因仍然是未知的。

1. 关于CFTR基因的新发突变：

2. 关于ADGRG2基因的新发突变：

Wu等[30]新发现2例CBAVD兄弟携带ADGRG2的半合子LOF突变c.G118T：p.Glu40*，导致ADGRG2第3个外显子过早平移终止，突变患者的近端附睾组织没有探测到ADGRG2的mRNA和相应蛋白，ADGRG2表达局限在人类输出管道的无纤毛上皮细胞顶端膜上，这与既往小鼠研究一致。

3.导致附睾梗阻的新发突变：

Askari等[ 3 1 ]鉴定出导致家族性附睾梗阻的、CLDN2获得功能的错义突变c.481G＞C；p.Gly161Arg，在家系中符合X连锁遗传模式；闭合蛋白-2（Claudin-2）二聚体和四聚体排列不仅减少，并且通过单一残基替代而显著的变异，这个氨基酸替代很可能形成一条聚合不连续链，其导致上皮细胞之间的紧密连接破裂。

此错义变异很可能是血睾屏障破裂的原因，错位的上皮细胞阻塞输精管道而引起OA。

4. 其他导致OA的新发突变：

五、无精子症患者明确遗传学病因的临床意义

对很多不明原因不育患者缺乏明确有效的治疗方案，通过遗传学检测，可以使部分无精子症患者明确病因，尽可能找到精子发生障碍的真正原因，有更加明确的遗传学诊断。

无精子症的基因检测及明确诊断有助于临床决策和避免不必要的外科或者医学治疗，对于睾丸精子回收几率提供预测，基因异常最常见于重度精子发生受损，可以借助于体外受精-胚胎移植或者卵胞浆内单精子显微注射等辅助生殖技术进行治疗；考虑到通过该技术存在将基因异常传递给子代的风险，针对特发性不育症患者，为了提高治疗的安全性和成功率、降低遗传风险，诊断已知的和发现潜在的基因因素是重中之重。

将WES技术应用于无精子症的遗传学病因诊断，拓宽了基因突变在该病发病机制中发挥重要作用的认知范围，不仅对于无精子症潜在的病理生理学研究带来曙光，而且为临床上更有效的和精准的诊断和治疗提供了基础。

注：本文来源于《临床实验室》杂志2020年第9期“生殖与女性健康”专题