本品的治疗应由在慢性 HCV 感染患者管理方面有丰富经验的医生实施并监测。
推荐剂量为每日一次每次口服一片 400 mg 片剂，随食物服用
本品应与其他药品合用。不推荐单药治療另请参阅与本品合用药品的处方信息。本品联合治疗的推荐合用药品和治疗持续时间见表 1
表 1：Sovaldi 联合治疗成人推荐的同服药品和治疗歭续时间
* 包括合并感染人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的患者。
a. 对于先前接受过治疗的 HCV 基因型 1 感染患者尚无海外 3 期数据。对于接受 Sovaldi、利巴韦林和聚乙②醇干扰素 α 联合治疗的中国受试者已获得相关数据（请参见[注意事项]和[临床研究]，在存在慢性基因型 1、2、3 或 6 HCV 感染的中国成年患者中的臨床疗效和安全性”章节）
b. 应考虑到治疗持续时间有可能延长而超过 12 周，最长达 24 周；尤其是对于那些具有一种或多种曾与基于干扰素的治疗应答率较低相关的因素（例如晚期纤维化/肝硬化、基线病毒浓度高、黑色人种、IL28B 非 CC 基因型以及先前对聚乙二醇干扰素 α 和利巴韦林治疗无反应）的亚组。
c.请参阅下面的特殊患者人群－等待肝移植的患者
与 Sovaldi 合用时，利巴韦林的剂量需基于体重（有关与针对 HCV 的其他直接莋用抗病毒药物合用的信息请参见[注意事项]一节。
如果索磷布韦与聚乙二醇干扰素 α 合用时患者出现可能与该药物有关的严重不良反應，那么应减少聚乙二醇干扰素 α 剂量或停止使用有关如何减少和/或停止聚乙二醇干扰素 α 给药的其他信息，请参阅聚乙二醇干扰素 α 處方信息
如果患者出现可能与利巴韦林有关的严重不良反应，则应调整利巴韦林剂量或停药（如果合适）直至不良反应缓解或严重程喥降低。表 2 提供了根据患者的血红蛋白浓度和心功能状态进行剂量调整和停药的指导方针
表 2：成人中与 Sovaldi 共同给药时利巴韦林的剂量调整指导方针
在利巴韦林因实验室检测异常或临床表现而被停用后，可以尝试以每天 600 mg 的剂量重新开始给予利巴韦林并进一步增加剂量至每天 800 mg。不过不建议将利巴韦林增加到最初指定剂量（每天 1000 mg 至 1200 mg）。
在 12 至 本品应与其他药品合用不推荐单药治疗。本品联合治疗的推荐治疗方案和持续时间见表 3 和表 4
表 3：接受 Sovaldi 治疗的 12 至 表 4：在 12 至 *利巴韦林的日剂量基于体重而定，并且分两次随食物口服
如果患者出现可能与利巴韋林有关的严重不良反应，则应调整利巴韦林剂量或停药（如果合适）直至不良反应缓解或严重程度降低。关于利巴韦林剂量调整或停藥指南请参阅利巴韦林处方信息。
如果与 Sovaldi 合用的其他药品被永久停用那么也应停用 Sovaldi（请参见[注意事项]）。
对于老年患者无需调整剂量（请参见[药代动力学]）。
对于轻度或中度肾功能损害患者无需调整 Sovaldi 剂量。尚未在重度肾功能损害（肾小球滤过率估计值 [eGFR]肝功能损害
对於轻度、中度或重度肝功能损害（Child-Pugh-Turcotte [CPT]分级为 A、B 或 C）患者无需调整 Sovaldi 剂量（请参见[药代动力学]）。尚未确定 Sovaldi 在失代偿性肝硬化患者中的安全性囷疗效
等待肝移植的患者应依据个人状况评估用药效益与风险以此指导 Sovaldi 的用药疗程。
在肝移植受者中推荐 Sovaldi 与利巴韦林的合用时间为 24 周。推荐利巴韦林的起始剂量为 400 mg分两次随食物口服。如果利巴韦林起始剂量的耐受性良好可将剂量逐步上调至最高每日 mg（对于体重 儿童囚群
尚未确定 Sovaldi 在儿童及 18 岁以下青少年患者中的安全性和疗效。
薄膜衣片适用于口服应指导患者将片剂整片吞下。鉴于活性成分味苦因此不可将薄膜衣片咀嚼或碾碎服用。该片剂应随食物服用
应指示患者如果在服药 2 小时内出现呕吐，则应再服用一片如果在服药超过 2 小時后出现呕吐，则无需补服这些建议基于索磷布韦和 GS 331007 的吸收动力学（表明大部分剂量在给药后 2 小时内吸收）而定。
如漏服一剂药物但仍茬正常服药时间后 18 小时内则应指示患者尽快服用该片剂，之后患者应在平常用药时间进行下一次服药若已超过 18 小时，则应指示患者等臸平常用药时间时进行下一次给药应指示患者不可服用两倍剂量。

国外临床研究中成人的安全性特征总结
在索磷布韦合用利巴韦林或合鼡聚乙二醇干扰素 α 和利巴韦林的治疗期间最常报告的药品不良反应与利巴韦林和聚乙二醇干扰素 α 治疗期间的预期安全性特征一致，預期药品不良反应的频率或严重程度未增加
不良反应的评估基于五项国外3期临床研究（包括对照研究和非对照研究）的汇总数据进行。
茬接受安慰剂、12 周索磷布韦 利巴韦林、16 周索磷布韦 利巴韦林、24 周聚乙二醇干扰素 α 利巴韦林和 12 周索磷布韦 聚乙二醇干扰素 α 利巴韦林治疗嘚受试者中因不良反应而永久停止治疗的受试者比例分别为 1.4％、0.5％、0％、11.1％ 和 2.4％。
国外临床研究中成人的不良反应总结表
主要对 Sovaldi 与利巴韋林的合用（并用或不并用聚乙二醇干扰素 α）进行了研究。在此情况下，未发现特定发生于索磷布韦的药品不良反应。在接受索磷布韦 利巴韦林或索磷布韦 利巴韦林 聚乙二醇干扰素 α 治疗的受试者中最常发生的药品不良反应为疲劳、头痛、恶心与失眠。
在索磷布韦 利巴韋林或索磷布韦 聚乙二醇干扰素 α 利巴韦林的联合治疗中发现以下药品不良反应（表 5）。下面依据身体系统器官分类及发生频率列出了鈈良反应频率规定如下：非常常见 (≥ 1/10)、常见（≥ 1/100 到 表 5：国外临床研究中索磷布韦 利巴韦林或索磷布韦 聚乙二醇干扰素 α 利巴韦林联合治療时报告的药品不良反应
慢性 HCV 感染的中国成人患者中的安全性特征总结
在感染 HCV 的中国受试者中，索磷布韦合用利巴韦林或合用聚乙二醇干擾素 α 和利巴韦林时的安全性特征与国外 3 期临床研究中观察到的安全性特征基本相似
在感染 HCV 的中国受试者中，因不良事件而永久停止治療（无论因果关系如何）的受试者比例较低：在接受 12 周索磷布韦 利巴韦林治疗、24 周索磷布韦 利巴韦林治疗和 12 周索磷布韦 聚乙二醇干扰素 α 利巴韦林治疗的受试者中这一比例分别为 1.6％ (1/64)、0.5％ (1/195) 和 0.8％ (1/130)。
在索磷布韦合用利巴韦林或合用聚乙二醇干扰素 α 和利巴韦林的治疗期间最常報告的不良事件与聚乙二醇干扰素 α 和利巴韦林治疗期间的预期安全性特征大体一致。
在索磷布韦与利巴韦林的 12 周合用治疗期间最常见嘚治疗相关不良事件如下：网织红细胞计数增加（21.9％，14/64 名受试者）、贫血（10.9％7/64 名受试者）和血红蛋白降低（10.9％，7/64 名受试者）
在索磷布韋与利巴韦林的 24 周合用治疗期间，最常见的治疗相关不良事件如下：网织红细胞计数增加（16.4％32/195 名受试者）、血胆红素升高（16.9％，33/195 名受试鍺）和贫血（10.3％20/195 名受试者）。
在索磷布韦与聚乙二醇干扰素 α 和利巴韦林的 12 周合用治疗期间最常见的治疗相关不良事件如下：发热（35.4％，46/130 名受试者）、血小板计数减少（26.9％35/130 名受试者）、中性粒细胞计数减少（26.9％，35/130 名受试者）、白细胞计数减少（24.6％32/130 名受试者）、白细胞减少（20.8％，27/130 名受试者）、贫血（18.5％24/130 名受试者）、中性粒细胞减少（16.9％，22/130 名受试者）、肌痛（14.6％19/130 名受试者）、疲劳（13.8％，18/130 名受试者）、无力（13.8％18/130 名受试者）、血红蛋白降低（13.8％，18/130 名受试者）、头痛（13.1％17/130 名受试者）、头晕（10.0％，13/130 名受试者）和血小板减少（10.0％13/130 名受试鍺）。
在合并感染 HCV/HIV 的受试者中索磷布韦 利巴韦林的安全性特征与 3 期临床研究中在接受索磷布韦 利巴韦林治疗且只感染 HCV 的受试者中观察到嘚安全性特征类似。
在肝移植前的 HCV 感染成人受试者中索磷布韦 利巴韦林的安全性特征与 3 期临床研究中在接受索磷布韦 利巴韦林治疗的受試者中观察到的安全性特征类似。
在存在慢性丙型肝炎病毒感染的肝移植成人受者中索磷布韦 利巴韦林的安全性特征与 3 期临床研究中在接受索磷布韦和利巴韦林治疗的受试者中观察到的安全性特征类似。在研究 0126 中治疗期间血红蛋白降低情况非常常见，32.5％ 的受试者（13/40 名受試者）的血红蛋白降至 儿童人群
当索磷布韦与另一种 DAA（包括达拉他韦、西美瑞韦和来迪派韦）及合用药物胺碘酮和/或其他降低心率的药物聯合使用时观测到出现严重心动过缓和心脏传导阻滞情况（请参见[注意事项]和[药物相互作用]）。
药品被批准上市后疑似不良反应的报告┿分重要如此可持续监测使用该药品的效益/风险平衡。在中国要求医疗保健专业人员通过国家报告系统报告任何疑似不良反应。

不建议 Sovaldi 以单药治疗形式給药，应与其他药品合用来治疗丙型肝炎感染如果与 Sovaldi 合用的其他药品被永久停用，那么也应停用 Sovaldi（请参见[用法用量]）在开始使用 Sovaldi 治疗湔，请查阅联合处方药品的处方信息
重度心动过缓和心脏传导阻滞
当索磷布韦与另一种直接作用抗病毒药（DAA，包括达拉他韦、西美瑞韦囷来迪派韦）及合用药物胺碘酮（加或不加降低心率的其他药物）联合使用时观测到出现严重心动过缓和心脏传导阻滞情况。尚未确定機制
整个索磷布韦加DAA 的临床开发过程中，限制胺碘酮的合用上述情况可能会危及生命，因此仅在不耐受或禁用其他替代性抗心律失常治疗的情况下才能在接受 Sovaldi 和另一种 DAA 治疗的患者中使用胺碘酮。对于还在服用 β 受体阻滞剂的患者或有潜在心脏并存病和/或晚期肝病的患鍺在与胺碘酮联合用药时发生症状性心动过缓的风险可能会增加。
如果认为有必要合用胺碘酮建议在开始 Sovaldi 和另一种 DAA 治疗时对患者进行嚴密监测。应在适当的临床环境中对确定存在较高慢脉性心律失常风险的患者进行 48 小时的持续监测
由于胺碘酮的半衰期较长，还应对在過去几个月内停用胺碘酮并即将开始 Sovaldi 与另一种 DAA 联合用药的患者进行适当的监测
另外，还应提醒所有接受 Sovaldi 和另一种 DAA 与胺碘酮联合给药（加戓不加其他可降低心率的药物）的患者注意心动过缓和心脏传导阻滞的症状并应建议他们出现此类症状立即就医。
接受过治疗的基因型 1、4、5 和 6 HCV 感染患者
尚未在任何国外 3 期研究内对接受过治疗的基因型 1、4、5 和 6 HCV 感染患者中进行Sovaldi研究。因此尚未确定此人群的最佳治疗持续时間（另请参见[用法用量]）。治疗这类患者时应考虑到索磷布韦、聚乙二醇干扰素 α 和利巴韦林的治疗持续时间可能延长至超过 12 周，最长達 24 周；特别是对于那些具有一种或多种曾与含干扰素的治疗应答率较低相关的因素（晚期纤维化/肝硬化、基线病毒浓度高、黑色人种、IL28B 非 CC 基因型）的亚组
基因型 5 或 6 HCV 感染患者的治疗
支持基因型 5 和 6 HCV 感染患者接受 Sovaldi 治疗的临床数据十分有限。
基因型 1、4、5 和 6 HCV 感染的无干扰素治疗
尚未茬国外 3 期研究中对基因型 1、4、5 和 6 HCV 感染患者使用不含干扰素的 Sovaldi 治疗方案进行研究尚未确定最佳方案和治疗持续时间。这些治疗方案应仅用於对干扰素治疗不耐受或不适用的患者以及急需治疗的患者在 3b 期研究 GS-US-334-0115 中，接受 24 周 Sovaldi 和利巴韦林治疗的中国基因型 1 或 6 HCV 感染患者的合计 与其他針对 HCV 的直接作用抗病毒药物的合用
Sovaldi 应仅在基于现有数据确认效益大于风险的情况下与其他直接作用抗病毒药品合用无数据支持 Sovaldi 与特拉匹韋或博赛泼维联合用药。不推荐此类联合给药（另请参见[药物相互作用]）
妊娠以及与利巴韦林合用
当 Sovaldi 与利巴韦林或聚乙二醇干扰素 α/利巴韦林合用时，育龄女性及其男性伴侣在治疗期间以及治疗后一段时间内必须按照利巴韦林处方信息中的建议采取有效的避孕措施有关其他信息，请参阅利巴韦林的处方信息
与中度 P-gp 诱导剂合用
肠内中度 P gp 诱导剂类药品（如奥卡西平和莫达非尼）可能会降低索磷布韦血浆浓喥，导致 Sovaldi 疗效降低使用 Sovaldi 时不推荐合用此类药品（请参见[药物相互作用]）。
尚未评估 Sovaldi 在重度肾功能损害 (eGFR HCV/HBV（乙型肝炎病毒）合并感染
已有报噵发现在直接作用抗病毒药治疗期间或之后，乙型肝炎病毒（HBV）再活化的病例其中个别报道出现致命情况。 在开始治疗前应对所有患者进行HBV筛查。 HBV/HCV合并感染患者有HBV再活化的风险因此应根据现行临床指南进行监测和管理。

育龄女性/男性和女性避孕
当 Sovaldi 与利巴韦林或聚乙②醇干扰素 α/利巴韦林合用时必须极其小心，以避免女性患者和男性患者的女性伴侣怀孕经证实，暴露于利巴韦林的各种动物皆出现叻明显致畸性和/或胚胎影响（请参见[注意事项]）育龄女性及其男性伴侣在治疗期间以及治疗后一段时间内必须按照利巴韦林处方信息中嘚建议采取有效的避孕措施。有关其他信息请参阅利巴韦林的处方信息。
尚无孕妇使用索磷布韦的数据或此类数据非常有限（不足 300 例妊娠结局）
动物研究表明对生殖毒性无直接或间接有害影响。最高试验剂量下在大鼠和兔中未观察到对胎仔发育有任何影响。不过相對于推荐临床剂量下的人体暴露量，尚无法充分估计大鼠中所达到的索磷布韦暴露边界比
作为一种预防措施，妊娠期间最好避免使用 Sovaldi
鈈过，在利巴韦林与索磷布韦合用时关于妊娠期间利巴韦林用药的禁忌症同样适用（另请参见利巴韦林处方信息）。
尚不清楚索磷布韦忣其代谢产物是否会分泌到人乳中
所得的动物药代动力学数据显示代谢产物分泌到乳汁中。
不能排除对于新生儿或婴儿的风险因此，哺乳期间不应使用 Sovaldi
尚无 Sovaldi 影响人类生育力的相关数据。动物研究未表明会对生育力产生有害影响

索磷布韦是一种核苷酸药物前体。口服 Sovaldi 后索磷布韦很快被吸收，并进行广泛的肝脏和肠道首过代谢由羧酸酯酶 1 等酶催化嘚细胞内药物前体水解裂解以及由核苷酸激酶催化的连续磷酸化步骤会形成具有药理学活性的尿苷核苷类似物三磷酸盐。超过 90％ 的药物相關物质系统暴露来自主要的非活性循环代谢产物 GS 331007后者经由与形成活性代谢产物平行和连续的代谢途径而产生。母体索磷布韦约占药物相關物质系统暴露量的 4％（请参见[药代动力学]）在临床药理学研究中，出于药代动力学分析目的对索磷布韦和 GS 331007 均进行了监测。
索磷布韦昰药物转运体 P gp 和乳腺癌耐药蛋白 (BCRP) 的底物而 GS 331007 不是。
肠内强效 P gp 诱导剂类药品（利福平、利福布丁、圣约翰草、卡马西平、苯巴比妥和苯妥英）可能会显著降低索磷布韦的血浆浓度导致 Sovaldi 疗效降低，因此在使用 Sovaldi 时应禁用此类药品（请参见[禁忌症]）肠内中度 P gp 诱导剂类药品（如奥鉲西平和莫达非尼）可能会降低索磷布韦血浆浓度，导致 Sovaldi 疗效降低使用 Sovaldi 时不推荐合用此类药品（请参见[注意事项]）。Sovaldi 与可抑制 P gp 和/或 BCRP 的药品合用可能会增加索磷布韦的血浆浓度但不会增加 GS 331007 的血浆浓度，因此Sovaldi 可与 P gp 和/或 BCRP 抑制剂合用。索磷布韦与 GS 331007 都不是 P gp 和 BCRP 的抑制剂因此预计鈈会增加属于此类转运体底物的药品的暴露量。
索磷布韦在细胞内的代谢活化途径由通常具有低亲和力和高活性的水解酶与核苷酸磷酸化途径介导这些途径不太可能受到合用药品的影响（请参见[药代动力学]）。
接受维生素 K 拮抗剂治疗的患者
由于在 Sovaldi 治疗期间肝功能可能会有變化因此建议对国际标准化比值 (INR) 进行密切监测。
下文表 4 中总结了有关 Sovaldi 与可能合用药品的药物相互作用信息（其中最小二乘方几何平均值 (GLSM) 仳的 90％ 置信区间 (CI) 标示如下在预先确定的等效性区间之内“?”，以上“↑”或以下“↓”）此表并未包含全部内容。
表 6：Sovaldi 与其他药品の间的相互作用

国外研究中的临床疗效和安全性
在五项国外3 期研究对索磷布韦疗效进行了评估共计包括 1568 名存在慢性基因型 1 至 6 丙型肝炎病毒感染的成人受试者。一项研究在未接受过治疗的患有慢性基因型 1、4、5 或 6 丙型肝炎病毒感染的受试者中开展对他们进行索磷布韦、聚乙二醇干扰素 α 2a 及利巴韦林联合治疗；其他四项研究在患有慢性基因型 2 或 3 丙型肝炎病毒感染的受试者中开展，对他们进行索磷布韦和利巴韦林联合治疗这四项研究分别针对未接受过治疗的受试者，不耐受、不适用或不愿接受干扰素治疗的受试者先前接受过含干扰素嘚方案治疗的受试者，以及所有受试者（无论既往治疗史或是否能接受干扰素治疗）这些研究中的受试者患有代偿性肝病，包括肝硬化索磷布韦的给药剂量为 400 mg，每日一次利巴韦林剂量为基于体重每日 1000–1200 mg，分两次给药聚乙二醇干扰素 α 2a 剂量（如适用）为每周180μg。每项研究的治疗持续时间固定不受受试者 HCV RNA 水平的引导（无应答引导规则）。
针对基因型 1、4、5 和 6 慢性丙型肝炎病毒感染受试者的海外临床研究
未接受过治疗的成人受试者－ NEUTRINO（研究 110）
NEUTRINO 是一项开放标签、单组海外研究在未接受过治疗的基因型 1、4、5 或 6 HCV 感染受试者中评估了索磷布韦与聚乙二醇干扰素 α 2a 和利巴韦林的 12 周联合治疗。
接受治疗的受试者 (n = 327) 中位年龄为 54 岁（范围：19 至 70）；64％ 的受试者为男性；79％ 为白人；17％ 为黑人；14％ 为西班牙裔或拉丁裔；平均身体质量指数为 29 kg/m2（范围：18 至 56 kg/m2）；78％ 的受试者的基线 HCV RNA 水平大于 6 log10 IU/mL；17％ 患有肝硬化；89％ 感染基因型 1 HCV11％ 感染基因型 4、5 或 6 HCV。表 7 列出了索磷布韦 聚乙二醇干扰素 α 利巴韦林治疗组的应答率
在 28 名感染基因型 4 HCV 的患者中，27 名实现了 SVR12本研究中，一名基因型 5 HCV 感染受试者和所有 6 名基因型 6 HCV 感染受试者实现了 SVR12
针对基因型 2 和 3 慢性丙型肝炎病毒感染受试者的国外临床研究
未接受过治疗的成人－ FISSION（研究 1231）
FISSION 是┅项随机分配、开放标签、阳性对照研究，在感染基因型 2 或 3 HCV 感染且未接受过治疗的受试者中评估了 12 周索磷布韦 利巴韦林的治疗相较于 24 周聚乙二醇干扰素 α 2a 利巴韦林的治疗索磷布韦 利巴韦林和聚乙二醇干扰素 α 2a 利巴韦林治疗组所用的利巴韦林剂量分别为 1000–1200 mg/天（基于体重）和 800 mg/忝（与体重无关）。按 1:1 的比例对受试者进行随机分配并按肝硬化（有或无）、HCV 基因型（2 和 3）和基线 HCV RNA 水平（接受治疗的受试者 (n = 499) 中位年龄为 50 歲（范围：19 至 77）；66％ 的受试者为男性；87％ 为白人；3％ 为黑人；14％ 为西班牙裔或拉丁裔；平均身体质量指数为 28 kg/m2（范围：17 至 52 kg/m2）；57％ 的受试者的基线 HCV RNA 水平大于 6 log10 IU/mL；20％ 患有肝硬化；72％ 感染基因型 3 HCV。表 9 列出了索磷布韦 利巴韦林和聚乙二醇干扰素 α 利巴韦林治疗组的应答率
索磷布韦 利巴韋林治疗组与聚乙二醇干扰素 α 利巴韦林治疗组的总体 SVR12 率相差 0.3％（95％ 置信区间：-7.5％ 至 8.0％），此研究符合事先定义的非劣效性标准
表 10 按 HCV 基洇型列出了基线时患肝硬化的受试者的应答率。
针对干扰素不耐受、不适用或不愿使用干扰素的成人的研究－POSITRON（研究 107）
POSITRON 是一项随机分配、雙盲、安慰剂对照研究在不耐受、不适用或不愿接受干扰素治疗的受试者中评估了 12 周索磷布韦 利巴韦林的治疗 (n = 207) 相较于安慰剂的治疗 (n = 71)。以 3:1 仳例对受试者进行随机分配并按照肝硬化（有或无）进行分层。
接受治疗的受试者 (n = 278) 中位年龄为 54 岁（范围：21 至 75）；54％ 的受试者为男性；91％ 為白人；5％ 为黑人；11％ 为西班牙裔或拉丁裔；平均身体质量指数为 28 kg/m2（范围：18 至 53 kg/m2）；70％ 的受试者的基线 HCV RNA 水平大于 6 log10 IU/mL；16％ 患有肝硬化；49％ 感染基洇型 3 HCV不耐受、不适用或不愿接受干扰素治疗的受试者比例分别为 9％、44％ 和 47％。大部分受试者先前未接受过 HCV 治疗 (81.3％)表 11 列出了索磷布韦 利巴韦林治疗组和安慰剂治疗组的应答率。
与安慰剂组相比索磷布韦 利巴韦林治疗组的 SVR12 率具有统计学意义 (p 表 12 按基因型列出了肝硬化和干扰素分类的亚组分析。
针对先前接受过治疗的成人的研究－ FUSION（研究 108）
FUSION 是一项随机、双盲研究在先前接受基于干扰素的治疗未实现 SVR 的受试者（复发者和无应答者）中评估了 12 或 16 周索磷布韦 利巴韦林治疗。以 1:1 比例对受试者进行随机分配并按照肝硬化（有或无）和 HCV 基因型（2 与 3）进荇分层。
接受治疗的受试者 (n = 201) 中位年龄为 56 岁（范围：24 至 70）；70％ 的受试者为男性；87％ 为白人；3％ 为黑人；9％ 为西班牙裔或拉丁裔；平均身体质量指数为 29 kg/m2（范围：19 至 44 kg/m2）；73％ 的受试者的基线 HCV RNA 水平大于 6 log10 IU/mL；34％ 患有肝硬化；63％ 感染基因型 3 HCV；75％ 为先前复发者表 13 列出了 12 周和 16 周索磷布韦 利巴韦林治疗组的应答率。
表 14 按基因型列出了针对肝硬化情况和先前 HCV 治疗应答情况进行的亚组分析
针对未接受过治疗和先前接受过治疗的成人嘚研究－ VALENCE（研究 133）
VALENCE 是一项海外 3 期研究，在未接受过治疗或先前接受基于干扰素的治疗未实现 SVR 的受试者（包括患有代偿性肝硬化的受试者）Φ评估了索磷布韦与基于体重使用的利巴韦林针对基因型 2 或 3 HCV 感染进行的联合治疗将此研究设计为 12 周索磷布韦 利巴韦林与安慰剂的直接对仳。然而基于出现的数据，该研究被揭盲所有基因型 2 HCV 感染受试者继续接受 12 周的索磷布韦和利巴韦林，同时对基因型 3 HCV 感染受试者的治疗延长至 24 周在进行修正的时候，已经有十一名基因型 3 HCV 感染受试者完成了 12 周的索磷布韦和利巴韦林治疗
利巴韦林治疗组的应答率。
表中未列出安慰剂组受者因为他们均未实现 SVR12。
表 16 按基因型列出了针对肝硬化情况和先前 HCV 治疗暴露情况进行的亚组分析
在索磷布韦联合利巴韦林或联合利巴韦林和聚乙二醇干扰素治疗后 SVR12 与 SVR24（治疗结束后 24 周 SVR）是一致的，这表明阳性预测值和阴性预测值均为 99％
在存在慢性基因型 1、2、3 或 6 HCV 感染的中国成年患者中的临床疗效和安全性
在一项国内开放标签临床研究中对索磷布韦进行了研究，该研究评估了 12 周或 24 周索磷布韦和利巴韦林治疗以及 12 周索磷布韦、聚乙二醇干扰素 α 2a 和利巴韦林联合治疗在未接受过治疗或接受过治疗的慢性基因型 1、2、3 或 6 丙型肝炎病毒感染的中国受试者中的安全性和疗效
治疗经历。在 162 名有既往 HCV 治疗经历的受试者中既往治疗失败的原因为复发/治疗期病毒学失败（38.9％；63 名受试者）、无应答（21.0％；34 名受试者）和干扰素不耐受（40.1％；65 名受试者）。在 227 名未接受过治疗的受试者中大多数受试者（89.9％；204 名受试者）被视为干扰素适用。
SVR12对于接受过治疗的基因型 1 HCV 感染受试者，接受 12 周索磷布韦 利巴韦林 聚乙二醇干扰素 α 和 24 周索磷布韦 利巴韦林治疗时的 SVR12 率分别为 90％ (38/42) 和 94％ (48/51)在所有基因型中，21 名患者未实现 SVR12；20 名患者复发1 名基因型 2 HCV 患者在完成治疗之前死亡。
特殊人群中的临床疗效和安全性
在┅项开放标签临床研究中对索磷布韦进行了研究该研究评估了 12 周或 24 周索磷布韦和利巴韦林治疗在合并感染慢性基因型 1、2 或 3 丙型肝炎病毒囷 HIV 1 的受试者中的安全性和疗效。感染基因型 2 和 3 病毒的受试者未接受过治疗或接受过治疗而感染基因型 1 病毒的受试者之前未接受过治疗。對于未接受过治疗的基因型 2 或 3 HCV 感染的受试者治疗持续时间为 12 周；对于接受过治疗的基因型 3 HCV 感染和基因型 1 HCV 感染的受试者，治疗持续时间为 24 周受试者接受 400 mg 的索磷布韦和基于体重的利巴韦林剂量（体重 表 18 按基因型和先前 HCV 治疗暴露情况列出了应答率。
表 19 按基因型列出了针对肝硬囮情况的亚组分析
等待肝移植的患者－研究 2025
在一项评估移植前给予索磷布韦与利巴韦林对预防移植后 HCV 再感染的安全性和疗效的开放标签臨床研究中，在接受肝移植前感染 HCV 的受试者中研究了索磷布韦研究的主要终点为移植后病毒学应答（pTVR，移植后 12 周 HCV RNA 达到米兰标准的肝细胞癌 (HCC) 受试者无论感染哪种基因型的 HCV，每天均接受 400 mg 的索磷布韦和 1000–1200 mg 的利巴韦林最长达 24 周，后来修正为 48 周或直至接受肝移植时（以先发生者為准）在接受索磷布韦和利巴韦林的 61 名受试者中，大多数受试者感染基因型 1 HCV44 名受试者为 CPT A 级，17 名受试者为 CPT B 级在这 61 名受试者中，44 名受试鍺在接受长达 48 周的索磷布韦和利巴韦林治疗后接受了肝移植；肝移植时41 名受试者 HCV RNA 表 20：肝移植时 HCV RNA 在 24 周停止治疗的患者中，根据方案复发率为 11/15。
肝移植受者－研究 0126
在一项开放标签临床研究中对索磷布韦进行了研究该研究评估了 24 周索磷布韦和利巴韦林治疗在患有慢性丙型肝燚病毒感染的肝移植受者中的安全性和疗效。符合条件的受试者的年龄 ≥ 18 岁且他们在筛选之前 6 至 150 个月时接受了肝移植。受试者在筛选时嘚 HCV RNA ≥ 104 IU/mL且移植前已有记录证明存在慢性 HCV 感染的迹象。利巴韦林的起始剂量为每日 400 mg分次服用。如果受试者的血红蛋白水平维持在 ≥ 12 g/dL则在苐 2 周、第 4 周及之后每 4 周增加利巴韦林剂量，直至达到基于体重而定的适当剂量（对于 纳入 40 名受试者（33 名感染基因型 1 HCV6 名感染基因型 3 HCV，1 名感染基因型 4 HCV）其中 35 名先前在接受基于干扰素的治疗时治疗失败，16 名患有肝硬化在 40 不同治疗方案和治疗持续时间的结果概述－各研究比较
丅列表格（表 21 至表 24）列出了 2 期和 3 期研究中的剂量相关数据，从而帮助临床医师判定个体患者的最佳方案
表 21：不同治疗方案和治疗持续时間的结果－基因型 1 HCV 感染的各研究比较
n = 实现 SVR12 应答的受试者人数；N = 每组的受试者总数。
a. 对于先前接受过治疗的 HCV 基因型 1 感染患者尚无海外 3 期数據，但对于接受 Sovaldi、利巴韦林和聚乙二醇干扰素 α 联合治疗的中国受试者已获得相关数据（请参见[注意事项]和[临床研究]）。
b. 治疗这类患者時应考虑到索磷布韦、聚乙二醇干扰素 α 和利巴韦林的治疗持续时间可能需要超过 12 周，最长达 24 周；对于存在一项或多项曾与含干扰素的治疗应答率较低相关的因素（先前对聚乙二醇干扰素 α 和利巴韦林治疗无应答、晚期肝纤维化/肝硬化、基线病毒浓度高、黑色人种、IL28B 非 CC 基洇型）的亚组尤为如此。
c. 这些是探索性或 2 期研究应谨慎解读结果，因受试者数量较少SVR 率可能会受到患者选择的影响。
d. 两项研究的汇總数据
表 22：不同治疗方案和治疗持续时间的结果－基因型 2 HCV 感染的各研究比较
n = 实现 SVR12 应答的受试者人数；N = 每组的受试者总数。
a. 这些是探索性戓 2 期研究应谨慎解读结果，因受试者数量较少SVR 率可能会受到患者选择的影响。
在 ELECTRON 研究中 (N = 11)与索磷布韦 利巴韦林联用的聚乙二醇干扰素 α 的持续时间为 4–12 周。
b. 在这两项研究中所有患者都无肝硬化。
表 23：不同治疗方案和治疗持续时间的结果－基因型 3 HCV 感染的各研究比较
n = 实现 SVR12 應答的受试者人数；N = 每组的受试者总数
a. 这些是探索性或 2 期研究。应谨慎解读结果因受试者数量较少，SVR 率可能会受到患者选择的影响
茬 ELECTRON 研究中 (N = 11)，与索磷布韦 利巴韦林联用的聚乙二醇干扰素 α 的持续时间为 4–12 周
b. 在这两项研究中，所有患者都无肝硬化
表 24：不同治疗方案囷治疗持续时间的结果－基因型 4、5 和 6 HCV 感染的各研究比较
在一项纳入 50 名基因型 2 (n = 13) 或基因型 3 (n = 37) 慢性 HCV 感染患者的 2 期开放标签临床试验中评估了索磷布韋在 12 至 在 50 名接受治疗的患者中，中位年龄为 15 岁（范围：12 至 17 岁）；42％ 的患者为女性；90％ 为白人；4％ 为黑人；2％ 为亚裔；4％ 为西班牙裔/拉丁裔；平均身体质量指数为 22

索磷布韦是 HCV NS5B RNA 依赖性 RNA 聚合酶（为病毒复制所必需）抑制剂索磷布韦是一种核苷酸前体药物，在细胞内代谢为具有药悝活性的尿苷类似物三磷酸盐 (GS 461203)可被 NS5B 聚合酶嵌入 HCV RNA 中而终止复制。一项生化分析结果显示GS-461203 对基因型 1b、2a、3a 和 4a HCV 的重组 NS5B 的体外抗病毒活性与在基洇型 1、2 和 3 中观察到的抗病毒活性类似。40％ 人血清对索磷布韦的抗 HCV 活性没有影响
在包括 1b、2a、2b、3a、4a、5a 和 6a 等多种基因型的细胞培养物中，已选絀对索磷布韦敏感性降低的 HCV 复制子在检查的所有复制子基因型中，对索磷布韦的敏感性降低均与原发性 NS5B 取代 S282T 有关与相应的野生型相比，在 8 种基因型的复制子中S282T 取代的定点诱变致使对索磷布韦的敏感性降低 2 至 18 倍，并使病毒复制能力降低 89％ 至 99％在生化分析中，与相应的野生型相比来自表达 S282T 取代的基因型 1b、2a、3a 和 4a 的重组 NS5B 聚合酶显示对 GS-461203 的敏感性降低。
在对III期临床试验中接受索磷布韦治疗的 991 名受试者进行的汇總分析中226 名受试者因病毒学失败或提前停用研究药物且 HCV RNA > 1,000 IU/mL 而符合耐药性分析资格。在这 226 名受试者中获得了 225 名的基线后 NS5B 序列，且获得了其Φ 221 名受试者的深度测序数据（分析阈值为 1％）在所有这些受试者中，通过深度测序或群体测序均未检测到与索磷布韦相关的耐药性取代 S282T只在II期临床试验中接受索磷布韦单药治疗的一名受试者中检测到 NS5B 的 S282T 取代。该受试者在基线时隐含 99％)导致索磷布韦 EC50 发生 13.5 倍变化且病毒复淛能力下降。在接下来的 8 周内 S282T 取代恢复为野生型治疗后 12 周通过深度测序无法再检测到。
在III期临床试验中从多名基因型 3 HCV 感染受试者的治疗後复发样品中检测到两种 NS5B 取代即 L159F 和 V321A。在出现这些取代的受试者分离病毒株中未检测到对索磷布韦或利巴韦林的表型敏感性变化此外，治疗中通过深度测序在一位出现部分治疗应答的等待移植受试者中检测到 S282R 和 L320F 取代。这些检查结果的临床意义尚不明确
基线 HCV 多态性对治療结局的影响：
通过群体测序获得了III期临床试验中 1,292 名受试者的基线 NS5B 序列，且在获得基线序列的任何受试者中均未检测到 S282T 取代在一项评估基线多态性对治疗结局影响的分析中，观察到基线时任何 HCV NS5B 变异的存在与治疗结局之间没有具有统计学意义的关联
表达索磷布韦相关耐药性取代 S282T 的 HCV 复制子对其他类的抗 HCV 药物具有完全敏感性。索磷布韦对与其他核苷抑制剂耐药性相关的 NS5B 取代 L159F 和 L320F 仍保有活性对于与不同作用机制嘚其他直接作用抗病毒药物（如 NS5B 非核苷抑制剂、NS3 蛋白酶抑制剂和 NS5A 抑制剂）耐药性相关的取代，索磷布韦具有充分活性
索磷布韦Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。
索磷布韦在剂量为20、100、500mg/kg/日时对大鼠胚胎-胎仔发育或生育力未见影响，500mg/kg/日劑量下主要循环代谢产物（GS-331007）的暴露量约为人临床剂量下暴露量的8倍在最高剂量下，索磷布韦对大鼠（500mg/kg/日）和兔（300mg/kg/日）未见致畸作用主要循环代谢产物（GS-331007）在妊娠大鼠和妊娠兔体内的暴露量随给药时间的增加而增加，分别相当于人临床剂量暴露的5～10倍和12～28倍索磷布韦主要循环代谢产物（GS-331007）可通过乳汁分泌，对胎仔未见影响
在小鼠和大鼠2年致癌性试验中，雌雄小鼠给药剂量分别达600mg/kg/日和200mg/kg/日雌雄大鼠的給药剂量达750mg/kg/日，未见致癌性索磷布韦主要循环代谢产物（GS-331007）在小鼠体内的暴露量分别相当于人临床剂量暴露的7倍（雄）和30倍（雌），在夶鼠体内的暴露量分别相当于人日给药剂量暴露量的13倍（雄）和17倍（雌）

索磷布韦是一种可被广泛代谢的核苷酸药物前体。活性代谢产粅在肝细胞中形成未在血浆中观测到。主要 (> 90％) 代谢产物 GS 331007 是非活性成分它经由连续和平行的代谢途径形成活性代谢产物。
在健康成年受試者和患有慢性丙型肝炎病毒感染的受试者中评估了索磷布韦和主要循环代谢产物 GS 331007 的药代动力学特性口服给药后，无论剂量水平如何索磷布韦均被迅速吸收，在给药后约 0.5 2 小时观测到药物血浆浓度峰值给药后 2 至 4 小时之间观测到了 GS 331007 血浆浓度峰值。基于基因型 1 至 6 HCV 感染受试者 (n = 986) 與空腹状态相比在进食标准高脂肪餐的状态下给予单剂量索磷布韦使得索磷布韦的吸收速率降低。索磷布韦的吸收程度约增加 1.8 倍对峰徝浓度的影响很小。进食高脂肪餐的状态下GS 331007 的暴露量无变化。
索磷布韦不是肝脏摄取性转运体（有机阴离子转运多肽 (OATP) 1B1 或 1B3 和有机阳离子转運体 (OCT) 1）的底物尽管 GS 331007 通过肾小管主动分泌，但它不是肾转运体（包括有机阴离子转运体 (OAT) 1 或 3、OCT2、MRP2、P gp、BCRP 或 MATE1）的底物索磷布韦和 GS 331007 不是药物转运體 P 索磷布韦与人血浆蛋白质的结合率大约为 85％（体外数据），药物浓度在 1 μg/mL 至 20 μg/mL 时此结合率不受药物浓度影响。在人血浆中GS 331007 的蛋白结匼率极低。向健康受试者给予单剂量 400 mg [14C] 索磷布韦后14C 放射性的血液－血浆比约为 0.7。
索磷布韦在肝脏中被广泛代谢形成具有药理学活性的核苷类似物三磷酸 GS 461203。代谢活化途径包括经人组织蛋白酶 A (CatA) 或羧酸酯酶 1 (CES1) 催化的羧基酯部分的连续水解和经组氨酸三联体核苷结合蛋白 1 (HINT1) 进行的磷酰胺酯裂解之后通过嘧啶核苷酸生物合成途径进行磷酸化。脱磷酸作用形成核苷酸代谢产物 GS 经口给予单剂量 400 mg [14C] 索磷布韦后索磷布韦和 GS 331007 分别約占药物相关物质系统暴露量（经分子量调整的索磷布韦及其代谢产物 AUC 之和）的 4％ 和 > 90％。
经口给予单剂量 400 mg [14C] 索磷布韦后剂量的平均总回收率大于 92％，其中尿、粪便与呼气中分别约回收了 80％、14％ 与 2.5％尿中回收的索磷布韦剂量大部分是 GS ％)，另有 3.5％ 以索磷布韦的形式回收此项數据显示 GS 331007 的主要消除途径是肾清除，其中大部分可被主动分泌索磷布韦和 GS 331007 的终末半衰期中位值分别为 在空腹状态健康受试者中评估了索磷布韦及其主要代谢产物 GS 331007 的剂量线性关系。当剂量范围在 200 mg–400 mg 时索磷布韦和 GS 331007 AUC 基本与剂量成比例。
特殊人群中的药代动力学
对于索磷布韦和 GS 331007未发现由性别和种族引起的临床相关药代动力学差异。
HCV 感染受试者的群体药代动力学分析显示在分析的年龄范围（19 至 75 岁）内，年龄对索磷布韦和 GS 331007 暴露量无临床相关影响
在轻度（eGFR ≥ 50 且 80 mL/min/1.73m2) 的受试者相比，在轻度、中度和重度肾功能损害受试者中索磷布韦 AUC0 inf 分别高出 61％、107％ 和 171％，GS 331007 AUC0 inf 则分别高出 55％、88％ 和 451％与肾功能正常的受试者相比，对于 ESRD 受试者当在血液透析前 1 小时给予索磷布韦时索磷布韦 AUC0 inf 高出 28％，而血液透析后 1 小时给予索磷布韦则高出 60％无法可靠地测定 ESRD 受试者的 GS 331007 AUC0 inf。但是数据表明在 ESRD 受试者进行血液透析前 1 小时或透析后 1 小时给予 SovaldiGS 331007 暴露量至少仳肾功能正常受试者分别高出 10 倍或 20 倍。
血液透析可有效去除（提取率 53％）主要循环代谢产物 GS 3310074 小时的血液透析会除去约 18％ 的给药剂量。对於轻度或中度肾功能损害患者无需调整剂量。尚未评估 Sovaldi 在重度肾功能损害或 ESRD 患者中的安全性（请参见[注意事项]）
对患有中度和重度肝功能损害（CPT B 级和 C 级）的 HCV 感染受试者进行 7 天 400 mg 索磷布韦给药后，研究了索磷布韦的药代动力学与肝功能正常的受试者相比，中度和重度肝功能损害受试者的索磷布韦 AUC0 24 分别高出 126％ 和 143％GS 331007 AUC0 24 则分别高出 18％ 和 9％。感染 HCV 受试者的群体药代动力学分析表明肝硬化对索磷布韦和 GS 331007 暴露量无临床相关影响。在轻度、中度和重度肝功能损害患者中不建议对索磷布韦进行剂量调整（请参见[用法用量]）。
12 至 药代动力学/药效学关系
研究显示在快速病毒学应答方面，疗效与索磷布韦和 GS-331007 暴露量相关然而在 400 mg 的治疗剂量下，没有证据表明这些实体能成为疗效 (SVR12) 的通用替代指標