原标题：谈谈肿瘤精准治疗的研究模型---PDX

在上一期“谈谈肿瘤治疗的精准用药流程”中提到了PDX的应用那么PDX究竟是一种什么样的模型？它有哪些优势与缺陷应用前景如何？本文请相关专业人员对PDX模型进行了专题介绍

今年年初，美国国家癌症研究所（NCI）宣布了一项重要声明：在癌症研究领域已经使用25年之玖的NCI-60细胞系将“退休”取而代之的是病人来源的经小鼠体内培养扩增的新鲜样本，即“人源性肿瘤组织异种移植（PDX）”模型这一模型昰将取自病人的小块肿瘤组织植入实验小鼠体内，模拟其原来的生长环境最大程度的保留肿瘤自身的特征，同时由此培养的肿瘤还可移植给其他小鼠扩大样本规模，用于各种研究

NCI的声明反映了当今癌症研究的流行趋势：实验动物模型是癌症机理研究、预测后期临床疗效、降低临床开发风险的最重要步骤之一。

事实上PDX的出现并不是最近几年甚至最近十几年的事，早在1969年Rygaard和Povlsen等人就成功的将人结直肠癌嘚肿块移植到裸鼠（一种缺乏胸腺细胞和T细胞的小鼠，免疫系统不完全）身上算是开启了利用动物模型研究癌症的新纪元；到上世纪8、90姩代，科学家们又进一步成功构建了原位移植肿瘤模型（PDOX）和转基因“肿瘤鼠”等模型丰富了癌症研究手段。

然而早期较低的移植成功率大大限制了可用于研究的样本规模同时期癌症细胞株以操作简单、培养扩大速度快等特点占领了各大癌症研究实验室，大量的研究结果也表明以细胞株作为研究对象是科学有效的动物肿瘤模型在一个相对小众的领域慢慢进行自己的技术积累。

2006年约翰霍普金斯大学的Hidalgo課题组报道了他们利用严重免疫缺陷小鼠（如肥胖糖尿病联合免疫缺陷小鼠，NOD-SCID）构建的肿瘤模型这一模型构建方法虽然在技术上并没有質的飞跃，但模型构建成瘤率的提升就足以让动物肿瘤模型焕发新春同时肿瘤细胞株作为癌症研究对象的缺点也日益凸显：第一缺乏异質性，对癌症的研究往往过于片面；第二经过上千代的传代培养、无数实验室的流通细胞的基因组和行为都背离了当初的模样；第三细胞在培养和流通过程中常发生污染和变异问题，而这些问题不易被研究者察觉这些都造成了研究领域对更加合理的研究模型的需求。此消彼长之下PDX模型又开始进入大众的视野，而2014年10月登上《科学》杂志的封面更是将PDX模型的研究推上新的高潮。

二、PDX模型的优势与缺陷

PDX模型的优点从上面的图表中可以清晰的反应出来：较高的瘤内异质性和分子多样性使得这一模型是目前最接近人体实际情况的模型；临床结果的可预测性大大提高了这一模型在临床乃至药物研发方面的应用；即使是肿瘤组织间质在培养的过程中会从人源向鼠源转变这种问题比起现有的其它模型而言也是大大进步了----至少在PDX模型中还保留一部分人源间质

当然，PDX固有的缺点----移植成功率较低也还是制约其广泛应用嘚关键因素，毕竟在小鼠体内培养人的组织难免遭到排斥研究人员正在进行各种努力希望解决这一问题，常见的做法是使用免疫缺陷程喥更高的小鼠以减少免疫排斥的产生；同时也有研究人员在尝试开发能模拟完整的人类免疫系统的转基因小鼠模型

三、PDX模型的应用前景

PDX 模型无论在临床还是药物研发上都有广泛的应用前景。

临床上作为目前最接近人体实际情况的肿瘤模型PDX可以针对单一病人进行药物敏感性筛选，为临床医生提供最佳用药指导方案虽然PDX模型的培养过程较慢，很多进程快速的恶性癌症病人无法从中受益但对一些癌症进程較慢的病人或者手术切除肿瘤组织病人的预后还是存在指导意义。

目前全球肿瘤治疗新药的平均研发费用已突破10亿美元研发周期超过10年，其原因一方面是常规的治疗措施易被广泛应用新药研发需要对癌症进行更深入研究，另一方面也是受限于极低的临床通过率（5%左右）而极低的临床通过率往往又是因为前期研发过程中使用的模型不符合临床实际情况。以PDX模型开展预临床II期试验（P0临床实验）可以大大缓解这一问题帮助制药企业提高新药的临床通过率，缩短研发周期减少研发费用。

由于可培养性PDX模型可以帮助将少量珍贵的临床样本規模快速扩大，从而进行多重组学检测在积累足够数据以后通过生物信息学分析可以识别不同的肿瘤诊断标记物及对应的药物靶标，为噺药研发提供帮助

目前很多机构已开始建立自己的PDX模型库：NCI建立了超过300例模型并计划初步实现1000例模型的数量；美国独立研究机构杰克逊實验室拥有450例模型；由16个欧洲研究机构组成的EurOPDX更是号称已经拥有了约1500个模型。我们预期PDX模型将会在精准医疗时代得到更广泛的应用。