一列列车行驶在北京居庸关长城附近盛开的山桃花海中。
上了年纪的大爷大妈准点前来，早出晚归，堪比上下班。
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　　众人纳罕，这家成立只有一年多，名不见经传的低调初创液体活检公司，究竟为啥如此受资本青睐！？要把这个事儿掰扯明白，我们还得从液体活检技术本身开始说起。
　　液体活检的诞生
　　公元10世纪的某一天，出生于西班牙的阿拉伯外科医师扎哈拉维（Abulcasis，936-1013）在给一名患者治疗甲状腺肿瘤时，采用了一种叫做「针刺治疗」的方法，后来该疗法经过他的不断实践和改进，在肿瘤的治疗上取得了较好的效果，因此他将这种方法记载在他的传世名作《医学手册》内(1)。现代研究人员认为，现代组织活检技术就萌芽于扎哈拉维1000多年前的这一发明。
　　扎哈拉维给患者治病画像
　　经过近1000年的不断发展和优化，到1912年，现代意义上的组织活检由德国血液学专家汉斯?赫什菲尔德（HansHirschfeld，）在皮肤淋巴瘤等肿瘤的诊断中建立起来(2)。在当时的条件下，由于组织活检允许医生从病变组织及细胞形态等方面对病情做出判断，因此得以在全世界大范围推广。直到今天，组织活检还是肿瘤诊断中的一种重要手段。
　　到1971年，科学家发现首个癌基因，自此，癌症研究人员开始认为癌症是基因异常引起的疾病(3)。20年后的1998年，由基因泰克研发的全球首个靶向药物赫赛汀（Herceptin）被FDA批准，从此癌症的治疗进入靶向药物时代。大量的科研经费和专业人才开始集中到癌症相关基因上。
　　赫赛汀
　　靶向药物的诞生，促使组织活检的功能得到了极大的延伸。医生可以通过组织活检，在患者的肿瘤组织中寻找发生突变和表达异常的基因，为靶向药物用药做指导。例如罗氏的Cobas系列产品和MyriadGenetic的相关产品。靶向药物以及相应基因检测方法的诞生，让很多肿瘤患者从中受益。据统计，美国的癌症5年生存率，从1975年的48.9%增长到2015年的68.7%(3)。然而，靶向药物的缺陷也很快显露出来，例如，有很多患者对靶向药物并不响应，以及靶向药物的治疗有效的时间太短，肿瘤很快会产生耐药性等等。研究人员逐渐认识到肿瘤的复杂性。
　　人类基因组计划完成之后，随着测序技术的不断进步，测序成本的不断下跌，癌症全基因组测序研究成果得以不断积累，研究人员累积发现了1000多个与癌症相关的基因(4)。这些基因不仅在不同的患者之间表现出差异，而且在同一个肿瘤组织的不同部位，同一个肿瘤的不同时期都表现出巨大的差异，这就是所谓的肿瘤异质性和进化(5)。显然，仅仅依赖定点取样的组织活检，并不能反映患者肿瘤的全貌，更没有实时动态监测肿瘤发展趋势的能力(6)。
　　既然把癌症看做基因异常导致的疾病了，那么能不能找到一种可以实时全面扫描患者体内肿瘤基因信息变化的方法？
　　正常细胞（绿色）和肿瘤细胞（蓝色）以多种形式，不停的往血液中释放cfDNA（6）
　　实际上，早在1948年，MandelP等人就在人体血液中发现了游离的DNA和RNA(7)。正是这个70年前的发现，为液体活检的诞生奠定了基础。当时研究人员并不清楚血液中的DNA是从哪里来的，后来研究人员发现在人体的正常生理过程中，细胞会因为衰老和死亡导致而破裂，正是这些破裂的细胞往血液中释放了游离DNA，也就是我们经常说到的cfDNA（cell-freeDNA）(8；9)。由肿瘤细胞释放到血液中的DNA，我们叫它游离肿瘤细胞DNA，即ctDNA，这些来自肿瘤细胞的DNA携带着大量的基因变异信息，通过它们可以发现肿瘤发生的原因和进展情况(10；11)。直到2012年，香港中文大学卢煜明教授团队发现，基于日渐灵敏的基因测序技术，可以通过血浆中cfDNA一窥患者肿瘤的整体情况(6；12)。在以卢煜明教授为代表的一帮科研人员的努力之下，「液体活检」技术就此诞生。
　　液体活检的精进
　　从2013年开始，肿瘤的诊疗进入了一个全新的时代。西方有GuardantHealth、FoundationMedicine、PathwayGenomics和Grail等，中国有华大基因、吉因加、泛生子、燃石、世和、元码和海普洛斯等一大批公司纷纷涉足液体活检领域，在短短的两三年内，液体活检就取得了巨大的进步。2015年，液体活检被《麻省理工科技评论》评选为「十大突破技术」。同一年，中国卫计委批准了第一批肿瘤诊断与治疗项目高通量基因测序技术临床试点单位。自此，中国液体活检技术开始在肿瘤的早筛、术后复发转移监测、用药指导以及疗效监测领域迅猛发展。
　　到2016年，液体活检开始腾飞。先是6月初，FDA批准了全球首个液体活检产品罗氏的cobas，检测非小细胞肺癌表皮生长因子（EGFR）基因突变，用于罗氏的靶向抗癌药物Tarceva的伴随诊断，标志着液体活检技术的全面成熟。紧接着，一周之后GuardantHealth在美国临床肿瘤学会2016年年会上公布了多达15000个肿瘤样本的液体活检数据，证实液体活检可以作为组织活检的替代选择方案。GuardantHealth使用的检测产品叫Guardant360，只检测70个癌症相关基因，售价高达5800美元。而在9月初的一项研究中，GuardantHealth发现，液体活检在晚期非小细胞肺癌患者的诊断中，甚至优于传统的组织活检这一金标准(13)。
　　一个中国液体活检公司的抗癌愿景
　　液体活检技术是越来越厉害了，涉足的公司也越来越多了，相应的产品同质化现象也越来越严重。但是吉因加想干点儿别人没干过的。8月底，吉因加宣布推出cfDNA基线计划，意欲在今明两年的时间内，初步完成涵盖主要肿瘤早晚期、遗传风险、免疫状况及健康人生物学基线在内的12条cfDNA基线计划，每个样本将检测1000多个相关基因，建立中国人的肿瘤基线数据库。在兼顾肿瘤诊疗的同时，吉因加希望通过基因及临床大数据的积累及挖掘推动基因科技向临床转化，与临床专家、社会各界力量共同探索肿瘤问题和健康问题的解决之道。
　　「这个状况，别家的基因检测都是测8个基因就够了，你们这要测1000多个基因，患者很不理解。」有些医生告诉吉因加的工作人员。吉因加联合创始人易鑫解释说，「检测基因数量的差异，是各家企业产品设计的出发点不同导致的。这个产品究竟是仅仅服务于医生，帮助医生确定用药方案？还是更进一步的去解决肿瘤这个问题？」
　　在肿瘤的诊疗过程中，目前国内外行业主流做法是检测几个到一百个左右肿瘤相关基因，主要是为了满足临床用药需求。然而，随着全球肿瘤发病率不断攀升，肿瘤负担者逐年增多。如何通过肿瘤动态监测，最终走向肿瘤早筛，实现预防肿瘤的发生，才是解决肿瘤问题的关键所在。显然，吉因加检测1000多个肿瘤相关基因，是为了获得更全面的肿瘤相关信息，更好的了解在各种治疗过程中肿瘤对应的动态变化情况，从而给出更加精准的临床决策参考依据，并希望通过大数据的积累与挖掘最终建立起基因信息与临床应用的桥梁。这也是吉因加启动cfDNA基线计划想要达到的最终目的。易鑫说，「虽然我们检测内容比较全面，但是我们的价格会保持不变，多出来的成本由吉因加来承担。」
　　「要通过cfDNA基线计划，建目前最大的肿瘤数据库，投入是巨大的。」吉因加财务总监熊力表示，「但是我们拥有成熟的团队，在成本控制方面有丰富的经验；而且我们会积极与上游的测序厂商合作，进一步降低测序成本；最后我们认为基因测序的成本下降的速度会超过我们花钱的速度。」
　　「测过血糖的人都知道，对于一个健康人而言，空腹血糖范围为3.9-6.1mmol/l，所以每次测完血糖之后，我们很容易知道自己是不是高血糖。」说起cfDNA基线计划，易鑫打了个简单的比方，「相较而言，健康人体的cfDNA范围是多少？没人知道。肿瘤患者cfDNA中的ctDNA有多少？也没人知道。以及在不同癌症的早晚期血液中ctDNA包含哪些基因，它们突变的频率、丰度是怎么样的？不同药物治疗之后，血液中ctDNA如何变化？这些都需要我们去探索。」
　　吉因加联合创始人易鑫博士
　　易鑫表示，吉因加将解决肿瘤问题分成了三步。第一步是建立精准的技术，吉因加自主研发的ER-seq技术，可以实现高效富集血液中含量极低的ctDNA，高精准检出千分之一低频突变；另外，吉因加自主研发的mTBI算法及mClone定性定量分析技术，可以分析1000余个基因中每个特定基因在不同时间的占比情况。通过这种全面的分析，吉因加可以为患者提供更加准确的用药指导。易鑫表示，「现在的用药指导基本都是A位点对应A药，B位点对应B药。我希望通过我们的技术和数据积累，我们可以做到，通过大量基因的数据，分析那种治疗方案最适合当前的患者。」
　　第二步是将成熟的技术转化成产品用于临床。7月底，吉因加与北京协和医院联合在《PLoSONE》上发表了国内首篇肿瘤ctDNA术后监测文章(14)，研究结果显示，ctDNA不仅可以灵敏且准确地指示患者体内的肿瘤负荷，而且比传统肿瘤标志物或影像学可提前提示肿瘤的复发。9月初，吉因加在《Oncotarget》撰文称(15)，动态ctDNA检测可以监测肿瘤耐药性的发生，还可以指导转移性乳腺癌患者的精准用药。易鑫表示，目前吉因加还处在这一步的早期阶段，他希望将来液体活检可以用于手术、放疗、化疗，甚至免疫治疗的治疗指导。
　　液体活检肿瘤复发和耐药性检测中应用示意图（6）a：术后检测肿瘤复发，试管中蓝色条带的多寡可以反映患者肿瘤负担情况，此图意味着术后肿瘤复发；b：肿瘤不仅复发，而且还出现了红色和绿色代表的新突变，此图意味着肿瘤不仅复发，还产生耐药性。
　　第三步是远期目标，希望通过分析挖掘cfDNA数据库，最终可以实现肿瘤的早筛和精准预防。这一步也是解决肿瘤问题的终极目标，但是要实现这一目标难度极大，这也是易鑫主张公开数据库的原因。易鑫说，「吉因加只有这么多人，不可能有全国人民的智慧，所以我们计划在肿瘤数据库建成之后，我们会公开这个数据库。如果我们的数据库公开了，所有人都可以去看，去发现规律。我唯一的要求是，无论是谁找到了规律，一定要告诉大家，跟大家一起分享。」
　　「解决肿瘤问题虽然在目前看来还面临着巨大的挑战，但可喜的是，越来越多的专业人才和资本开始进入这个领域，推动着关键技术的飞速发展。以二代测序和ctDNA为代表的液体活检将成为解决该问题的关键。这个领域正是吉因加所关注的，我们在为临床提供最高精准度、性价比最高的基因检测产品的同时，进行基线数据库的搭建。我们将来还会将脱敏后的数据库公开与大家共享，让大家一起来挖掘，共同推动基因技术向临床转化，真正实现肿瘤问题的解决。」易鑫说，「这就是吉因加想做的事情。」
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